頂尖雜志揭示CPA1基因突變如何引發慢性胰腺炎

　　慢性胰腺炎（chronic pancreatitis）是各種病因引起胰腺組織和功能發生不可逆改變的慢性炎癥性疾病。這種疾病的致病因素較多，遺傳是一方面。過去的研究證實PRSS1、SPINK1和CFTR基因突變較為多見。

　　最近，人們在散發性胰腺炎和遺傳性胰腺炎中發現了CPA1的功能喪失突變，此基因編碼了消化酶羧肽酶A1。人們認為，突變誘導的CPA1錯誤折疊及相關的內質網（ER）應激是潛在的疾病機制。然而，目前仍缺乏活體的證據。

　　為此，美國波士頓大學的研究人員建立了一個小鼠模型，用來觀察CPA1相關的慢性胰腺炎的特征。他們證實，CPA1突變通過ER應激相關機制引發酶錯誤折疊，并引起慢性胰腺炎。這項成果發表在消化道領域的頂尖雜志《Gut》上，IF=17.016。

　　在這項研究中，波士頓大學的Miklós Sahin-Tóth和Eszter Hegyi委托賽業生物（Cyagen）將人CPA1突變p.N256K基因敲入小鼠的Cpa1基因座，制備出了CPA1點突變小鼠。(免費索取賽業生物點突變小鼠技術資料）

　　利用CPA1 N256K突變小鼠，研究人員觀察到慢性胰腺炎的標志，包括腺泡細胞萎縮、炎性細胞浸潤、纖維化和腺泡導管化生。相反，CPA1 null對照組未表現出胰腺疾病的跡象，與C57BL/6N小鼠類似。

　　后續的研究表明，p.N256K突變誘導小鼠CPA1的錯誤折疊。CPA1突變體沒有分泌到條件培養基中，而是保留在細胞內，誘導了ER應激。他們在細胞培養物和突變小鼠中都檢測到ER應激標記物Hspa5（BiP）和Ddit3（CHOP）的表達升高。

　　通過這一系列充足的證據，研究人員證明了CPA1突變是通過ER應激相關機制引發酶錯誤折疊，并引起慢性胰腺炎。這些結果為針對ER應激相關機制的治療干預打下基礎。

　　研究人員還強調，這是第一個與消化酶錯誤折疊和ER應激相關的慢性胰腺炎小鼠模型。它特別適合檢測各種環境因素（如酒精、吸煙、高脂飲食）或藥物對疾病發生和發展的影響。