顛覆認知！腦膜淋巴系統發育的大腦調控機制首次發現

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）研究員杜久林、副研究員李佳課題組，聯合上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院主任醫師尚寒冰課題組，首次發現腦膜淋巴系統發育的大腦調控機制，突破了傳統腦膜淋巴發育的理論框架，發現了“神經-膠質-成纖維細胞-淋巴”動態調控軸，為神經-免疫系統互作研究領域提供了新認知。4月30日，相關研究發表于《細胞》。

1787年，意大利解剖學家保羅·馬斯卡尼（Paolo Mascagni）首次描述了人腦膜淋巴系統。但直到2015年，芬蘭赫爾辛基大學與美國華盛頓大學的兩個團隊分別“重發現”，才系統研究了腦膜淋巴系統的結構與相關功能。此后近十年的研究表明，腦膜淋巴系統是大腦的“排污網絡”，通過清除代謝廢物、運輸免疫細胞等方式維持大腦內穩態，但其發育調控機制仍待解答。

研究團隊利用脊椎動物斑馬魚在體長時間成像的優勢，結合多種實驗方法，發現上調大腦神經活動可顯著增強位于軟腦膜的腦膜淋巴內皮細胞（muLEC）的發育，抑制神經活動則導致muLEC發育受損。

血管內皮生長因子C（Vascular endothelial growth factor C，Vegfc）是淋巴系統發育所必須的因子。以此為線索，研究團隊鑒定得到了特異性表達Vegfc的膠質細胞亞群slc6a11b+radial astrocyte（RAs）。這些細胞延伸出纖維直達腦膜表面，是腦內Vegfc的主要來源。這些細胞的缺失會導致muLEC無法正常發育，而上調其Vegfc信號則顯著增強muLEC發育。同時，slc6a11b+ RAs的活動及其Vegfc的表達水平均受到神經活動的調節。

研究團隊進一步發現，slc6a11b+RAs分泌的Vegfc前體（pro-Vegfc）轉化為成熟形式的Vegfc（mVegfc），需要位于腦膜的成纖維細胞分泌的膠原蛋白和鈣結合表皮生長因子結構域1（Collagen and calcium-binding EGF domain-containing protein 1，CCBE1）協同作用。這種跨組織間的協作能夠將mVegfc精確限制在腦膜上，進而確保muLEC僅分布于腦表面而不會侵入腦實質。

研究團隊表示，大腦不僅是神經信息處理中心，也是自身微環境的“協調者”。該研究揭示了一條全新的“神經-膠質-成纖維細胞-淋巴”調控軸，解釋了大腦根據功能需求動態調節其淋巴網絡構建的機制，為研究腦-免疫互作提供了新框架；也詮釋了腦膜淋巴系統只定位于腦膜而不侵入腦實質的原因所在。未來，干預這一調控網絡可為了解腦膜淋巴系統在神經退行性疾病等中的作用提供新視角，并為研發潛在的干預手段提供新途徑。