近日，鹽野義制藥公司（Shionogi & Co.）公布了在研新藥的臨床和非臨床數據。這是世界上首個創新型、針對流感病毒5′帽狀結構(CAP)依賴性內切酶活性的抑制劑。在先前開展的一項2期臨床試驗研究中，單劑量口服S-033188顯示出良好的安全性和有效性，可在短短一天內達到治療結果。因此，鹽野義將繼續挺進全球性的3期臨床研究，預計在2016 -2017年流感季節開始。
流感是一種急性病毒感染，很容易在人群中傳播，特別是在溫帶區域的冬季期間達到高峰。由于流感病毒在世界范圍內流行，并可感染任何年齡組的任何人，往往在高危人群中造成嚴重并發疾病和死亡，目前是一個嚴重的公共衛生問題。據統計在世界范圍內，每年的流感流行估計造成3到5百萬次嚴重病例，死亡人數約25萬到50萬。
由于流感病毒基因組很小，其所需蛋白質的合成依賴宿主細胞的翻譯系統。因此，流感病毒的信使RNA（mRNA）需要同時具備可供宿主細胞翻譯體系識別的5′帽狀(CAP)結構和3′-poly(A)尾結構。其中，5′帽狀結構是通過流感病毒RNA聚合酶復合體中PA亞基的內切酶活性從宿主細胞前體mRNA的5′端剪切“搶來的”。這種被稱為“CAP－snatching”的方式——奪取宿主mRNA的CAP帽狀結構用于病毒自身mRNA轉錄——是流感病毒轉錄起始所必須的。
▲CAP－snatching的分子機制（圖片來源：《PNAS》）
正因為“CAP-snatching”是流感病毒復制周期中的關鍵環節，又由于宿主細胞中不存在類似的機制和相應的蛋白酶，因此針對“CAP-snatching”內切酶的抑制劑可以選擇性阻斷流感病毒的轉錄過程，同時對宿主細胞不造成影響。于是，這一機理成為潛在的抗流感藥物靶點。
鹽野義制藥公司開發的S-033188便是一種“搶5’帽”依賴的核酸內切酶抑制劑，是世界上第一種可抑制流感病毒增殖的在研臨床新藥。該藥物的研制目標是流感患者只需要服用一次就可以在一天以內抑制流感癥狀。日本厚生勞動省已經把該藥作為具有劃時代意義的新藥候補對象，確定列為藥品許可的優先審查對象，將一般情況下需要耗費一年時間的審查縮短到半年左右。
▲S-033188的作用機制（圖片來源：鹽野義制藥公司官網）
有關S-033188的主要臨床結果包括以下細節：
在日本進行的涉及400患者的2期研究中，與安慰劑相比，S-033188單劑量（10毫克，20毫克或40毫克）有效減輕流感癥狀。
當與安慰劑相比，所有活性劑量在24和48小時后，患者體內病毒數量統計學顯著減少（P<0.001）。
S-033188各劑量組的耐受性良好。
臨床前數據顯示，S-033188具有針對甲型和乙型流感病毒廣譜而高效的抗病毒活性，包括耐奧司他韋病毒（NA/H274Y）。
在小鼠致死性感染模型中，一日單劑量S-033188有效阻止動物死亡。