首次在膠質母細胞瘤中發現了狼狽為奸的造血干細胞

　　在一項新的研究中，來自德國癌癥協會（DKTK）的研究人員首次在膠質母細胞瘤中發現了造血干細胞。這些造血干細胞促進了癌細胞分裂，同時也抑制了針對這種腫瘤的免疫反應。這一驚人的發現可能為開發針對這些惡性腦瘤的更有效的免疫療法提供了新的可能性。相關研究結果近期發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Tumor-associated hematopoietic stem and progenitor cells positively linked to glioblastoma progression”。

　　膠質母細胞瘤是一種最具侵略性的腦瘤，也是成人中最常見的危險性腦瘤；它們彌漫性地生長在健康的腦組織中，因此幾乎不可能通過手術完全切除。它們無視手術、放療和化療的聯合治療，通常繼續不受控制地生長。即使是在某些情況下對其他類型的癌癥取得良好效果的免疫療法，到目前為止也對這些惡性腦瘤沒有效果。

　　論文共同作者、德國癌癥協會轉化腫瘤學教授Bj?rnScheffler解釋說，“膠質母細胞瘤顯然創造了一種積極抑制免疫反應的環境。它們產生免疫抑制性的信使分子，而在腫瘤的直接環境中，我們發現某些類型的免疫細胞專門抑制免疫防御。”

　　科學家們以前并不了解膠質母細胞瘤微環境中的各種免疫細胞的詳細情況。然而，Scheffler和他的同事們意識到，為了能夠使用適當的治療方法克服與腫瘤有關的免疫抑制，有必要對膠質母細胞瘤的細胞組成有一個精確的了解。

　　在217個膠質母細胞瘤、86個WHO II級和III級星形細胞瘤的組織樣本以及17個健康腦組織樣本中，這些作者使用計算機輔助轉錄分析來繪制細胞組成的輪廓。這些組織樣本直接取自切除邊緣---殘留的腫瘤細胞和免疫細胞相遇的地方。

利用轉錄組估計細胞類型，圖片來自Nature Communications, 2021,doi:10.1038/s41467-021-23995-z。

　　這些作者能夠區分來自43種細胞類型的信號，包括26種不同類型的免疫細胞。令他們非常驚訝的是，他們在所有惡性腫瘤樣本中發現了造血干/祖細胞（hematopoietic stem and precursor cell, HSPC），而這種細胞類型在健康組織樣本中沒有發現。論文共同作者Celia Dobersalske說，“造血干細胞實際上存在于骨髓中，它們從那里為身體提供各種成熟的血細胞，顯然包括所有不同類型的免疫細胞。腦瘤本身的造血干細胞在此之前從未被描述過。”

　　更令人驚訝的是，這些造血干細胞似乎具有致命的特性：它們抑制免疫系統，同時刺激腫瘤生長。當這些作者將腫瘤相關的造血干細胞與膠質母細胞瘤細胞在同一培養皿中培養時，癌細胞分裂增加。同時，這些癌細胞表面產生了大量的稱為“免疫剎車（immune brake）”的PD-L1分子。

　　腫瘤類器官---來自個別患者的腦瘤細胞在培養皿中生長出來的微小腫瘤--也對造血干細胞產生了反應。在這些干細胞的存在下，癌細胞形成了一個連接它們的細胞突起網絡。僅在幾年前，來自德國癌癥研究中心和海德堡大學醫院的科學家們已發現，膠質母細胞瘤細胞利用這些連接進行交流，從而可以保護自己免受治療相關的損害。

　　所有這些觀察表明，膠質母細胞瘤中發現的造血干細胞對疾病的發展過程有負面影響。之前一項針對159名臨床病程有數據可查的膠質母細胞瘤患者的研究已證實了這一點。在這組患者中，可以一直觀察到，這種腫瘤中含有的造血干細胞越多，釋放的免疫抑制信使分子就越多，癌細胞形成的免疫抑制標志物就越多---患者的總體生存率就越低。

　　為了更詳細地研究腦瘤中的造血干細胞，這些作者從新鮮患者組織中提取單個細胞。他們對660個細胞進行基因表達測序，建立相關的圖譜，并與來自健康骨髓和血液的細胞進行比較。對這些數據的分析提出了幾個具體的新建議，即如何使這種促進腫瘤生長的細胞群體變得無害。

　　從之前的研究報告中已經知道，骨髓中的造血干細胞在癌癥的分化過程中趨向于成熟為免疫抑制細胞類型。它們似乎是由腫瘤控制的。論文通訊作者Igor Cima猜測，類似的現象可能也存在于膠質母細胞瘤相關的造血干細胞中：“我們如今可以看到一個干預的機會，以改變膠質瘤相關造血干細胞的分化過程，例如通過特定的細胞信使分子，從而防止免疫系統因腫瘤而受到抑制。然后，免疫療法將有更好的機會對膠質母細胞瘤有效。”