首款RNAi藥物patisiran有望近期上市

　　今天美國生物技術公司Alnylam宣布其RNAi藥物patisiran在一個家族性淀粉樣多發性神經病變（FAP）三期臨床達到一級、二級終點，這是RNAi藥物首次在三期臨床達到主要臨床終點。這個名為Apollo的試驗招募225名患者，使用18個月一級終點mNIS+7和二級終點NorfolkQoL都顯著下降，顯示該藥物不僅減緩疾病惡化，還可能在逆轉疾病。用藥組和安慰劑組退出率分別為7.4和37.7%，也說明用藥組療效顯著。兩組死亡率分別為4.7%和7.8%，但似乎未達到統計顯著。最重要的是patisiran似乎沒有遇到困擾RNA藥物的安全性問題，當然具體數據還要在11月的會議才能公布。受此消息影響ALNY今天上揚52%，而競爭對手Ionis下滑9%。

　　FAP 是一種罕見遺傳疾病，但發病較晚，通常成年以后才發病。這個病不僅嚴重影響生活質量，而且也致死性很高，診斷后生存期低于15年。今天這個人群是FAP的一種，由轉甲狀腺素（TTR，一種轉運蛋白）淀粉樣變性導致三級結構折疊出錯，引起變性蛋白在組織的蓄積。這種疾病很難用傳統藥物控制，而RNA藥物如patisiran和Ionis的反義核酸（ASO）藥物NEURO-TTR可以選擇性降解TTR的mRNA避免毒性蛋白的合成。當然現在正在興起的蛋白降解技術如Protac將來也可能治療這類疾病。

　　RNAi是1998年發現的現象，2006年這個發現就獲得諾貝爾獎金，這在現代很少見，今天的結果算是給諾獎委員會的冒進一個交代。RNAi在研究中用的很多，但在臨床轉化上和其它新治療板塊如抗體、ASO、基因療法、細胞療法一樣經歷了九九八十一難。早期以為RNAi選擇性高于傳統藥物，后來發現高選擇性的RNAi有、但得仔細找。10年前有人指出只有C9-11序列是真正特異性片段，其它20幾個核苷酸序列特異性很差。但是RNA藥物最大的技術障礙還不是選擇性，而是穩定性、免疫原性、過膜性、大規模生產等傳統藥物不怎么常遇到的問題、以及衍生的遞送、安全性挑戰。

　　有效的化學修飾可以解決大部分上述問題，但適當的劑型也很重要。Patisiran是個脂質體劑型，這是早期靶向肝的一常用技術，但免疫原性較強，安全性較差。Patisiran雖然可能成為第一個上市RNAi藥物，但極有可能成為最后一個脂質體劑型RNA藥物。去年Arrowhead也宣布將終止其疏水性EX1遞送系統的開發。現在更多用的是一個叫做GalNAc的化學修飾，肝靶向效果很好，而且不必靜脈注射、皮下給藥即可，IV給藥是Patisiran和ASO藥物競爭的一個主要劣勢。PCSK9的RNAi藥物Inclisiran就是使用的這個技術。但這個技術也不是就沒問題。去年ALNY的另一個FAP藥物revusiran在一個三期臨床中造成多人死亡被終止，今年一個血友病藥物fitusiran因造成一人血栓死亡也被叫停。

　　大藥廠早期曾對RNAi報以巨大希望，但隨著這個新技術在臨床不可避免遇到各種坎坷，默沙東、羅氏、諾華等先后退出RNAi，去年葛蘭素終止了與Ionis的部分ASO項目。賽諾菲2014年開始與ALNY合作開發RNAi現在看是頗有遠見。最近諾華重返ASO領域，施貴寶也收購一些RNA資產。加上去年SMA藥物Nusinersen的上市和多個mRNA、microRNA企業的高調出現，今年更有針對RNA的小分子藥物公司Arrakis閃亮登場，RNA藥物成為下一類主流藥物的條件似乎已經開始成熟。