香港中文大學于君團隊發表癌癥藥物微生物組學總結文章

　　盡管免疫檢查點抑制劑 (ICIs) 等新型癌癥療法取得了可喜的進展，但治療耐藥性和毒性等局限性仍然存在。近年來，腸道菌群與癌癥之間的關系得到了廣泛的研究。越來越多的證據揭示了微生物群在確定癌癥治療效果和毒性方面的作用。與宿主遺傳學不同，微生物群可以通過多種策略輕松修改，包括糞便微生物群移植 (FMT)、益生菌和抗生素。臨床前研究已經確定了微生物如何影響癌癥治療結果的機制。臨床試驗也證明了微生物群調節在癌癥治療中的潛力。

　　2022年3月11日，香港中文大學于君團隊在Gut（IF=23）在線發表題為“Cancer pharmacomicrobiomics: targeting microbiota to optimise cancer therapy outcomes ”的文章，該文章回顧了腸道微生物與化療和 ICI 相互作用的機制見解，特別關注腸道細菌與癌癥治療的藥代動力學（例如代謝、酶降解）或藥效學（例如免疫調節）之間的相互作用。

　　該文章探索臨床環境中基本發現的轉化潛力，包括使用微生物作為預測生物標志物和抗生素、益生菌、益生元、飲食調節和 FMT 的微生物調節。該文章進一步討論了目前癌癥患者腸道微生物群調節的局限性，并為未來的研究提出了重要的方向。在個性化醫療時代，了解微生物群及其與癌癥的相互作用至關重要。操縱腸道微生物群以增強癌癥治療反應可以為癌癥治療提供新的見解。

　　2022年3月1日，香港中文大學于君團隊在Gut（IF=23）在線發表題為“Squalene epoxidase drives cancer cell proliferation and promotes gut dysbiosis to accelerate colorectal carcinogenesis ”的研究論文，該研究發現SQLE mRNA 和蛋白質表達在 CRC 中上調 (p<0.01) 并預測 CRC 患者的生存率低。該研究表明 SQLE 通過細胞內在效應和腸道微生物群代謝物軸的調節介導腫瘤發生。SQLE 代表 CRC 中的治療靶點和預后標志物（點擊閱讀）。

　　2021年8月3日，香港中文大學于君，Vincent Wai-Sun Wong及上海交通大學夏強共同通訊在Gut (IF=23.06)在線發表題為“Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma ”的研究論文，該研究詳細的代謝組學評估顯示，HCC 患者和對照個體的血清、肝組織和糞便樣本中存在明顯的代謝物簇 (p<0.001)。血清、組織和糞便代謝物的綜合代謝組分析揭示了 HCC 患者的代謝改變。在門靜脈中，該研究確定了升高和耗盡的代謝物，表明它們可能在 HCC 發展中發揮作用。

　　人類微生物群是40萬億微生物的動態集合，其中包括細菌、真菌和病毒。它們主要棲息在上皮表面，尤其是胃腸道。腸道微生物群協調生理功能的廣泛方面，包括營養反應以及腸道和免疫系統的穩態。生態失調是微生物群組成的變化，其體內平衡被破壞，與包括胃腸道、神經和代謝紊亂在內的疾病有關。

　　特定的腸道微生物也與癌癥的發病機制有關，尤其是胃腸道惡性腫瘤。例如，具核梭桿菌抗原粘附素 A (FadA) 通過 E-cadherin-Wnt-β-catenin 信號傳導促進結直腸癌 (CRC)；來自聚酮合酶（PKS）陽性大腸桿菌的基因毒素大腸桿菌素增強結直腸腫瘤發生；脆弱擬桿菌毒素會產生活性氧 (ROS)，導致 DNA 損傷。雖然這些細菌對腫瘤發生有直接影響，但一些微生物會促進炎癥或削弱免疫監視，以間接促進這些微生物免疫調節活動。

　　除了發病機制，微生物群還調節癌癥治療反應。盡管癌癥治療取得了快速發展，但挑戰依然存在——獲得性耐藥、不良反應和異質的治療結果。藥物基因組學處于研究基因變異對個體藥理反應影響的科學研究的前沿。然而，藥物基因組學不能完全闡明藥物反應的個體差異，這意味著存在其他貢獻者。由于腸道微生物群被認為是人類的第二個基因組，因此提出了“藥物微生物組學”的概念來解釋藥物基因組學的未解決問題。

微生物群調節化療反應的機制（圖源自Gut ）

　　藥物微生物組學側重于通過改變藥代動力學（即改變藥物吸收、分布、代謝或消除）或藥效學（即改變藥物靶點或導致對藥理作用敏感性不同的生物途徑）來改變腸道微生物群與藥物反應之間的相互作用。越來越多的證據揭示了腸道微生物群與抗癌治療（包括化療、放療、靶向治療和免疫治療）之間的密切關系。利用微生物群優化癌癥治療已成為個性化醫療的替代途徑。

　　在這里，回顧了微生物群的細菌成分與化療或免疫檢查點抑制劑 (ICIs) 之間的藥物微生物組學相互作用。該文章從藥代動力學和藥效學角度強調了微生物對抗癌藥物影響的機理見解。該文章還探討了這些基本發現的轉化潛力。該文章進一步討論了目前癌癥藥物微生物組學的局限性，并提出了可行的未來方向。

　　參考消息：

　　https://gut.bmj.com/content/early/2022/03/10/gutjnl-2021-326264