科研人員揭示免疫檢查點LAG3活化新機制

中國科學院分子細胞科學卓越創新中心許琛琦研究組與上海科技大學生命科學與技術學院王皞鵬課題組、美國匹茲堡大學醫學院Dario Vignali課題組、北京大學腫瘤醫院孔燕課題組及百濟神州沈志榮團隊合作，首次闡明了免疫檢查點LAG3受體激活的分子開關機制，開發了基于功能性生物標志物的療效預測體系，為靶向免疫檢查點的精準治療提供了新策略。

免疫檢查點是T細胞表面的抑制性受體。腫瘤可通過激活這些受體來抑制T細胞功能，實現免疫逃逸。免疫檢查點抑制劑可解除這種抑制作用，激活機體的抗腫瘤免疫響應。繼PD-1和CTLA-4，LAG3靶向藥物獲批上市，成為第三個獲批的免疫檢查點藥物。與其他免疫檢查點療法類似，LAG3免疫療法的臨床響應率不高，僅有部分患者獲益。精準篩選可能獲益的患者群體成為當前急需突破的臨床瓶頸。破解這一難題需要對LAG3的作用機制開展深入研究。但是，自1990年LAG3被發現以來，其結合配體觸發LAG3受體活化的分子機制尚不清楚。

為探討LAG3受體的激活機制，該研究通過蛋白質譜技術分析LAG3蛋白的翻譯后修飾發現，LAG3受體結合配體后，其K498位點發生快速多泛素化修飾。這種泛素化修飾不介導LAG3降解，而對LAG3的功能發揮關鍵作用。進一步的研究顯示，這一泛素化修飾是開啟LAG3免疫抑制功能的分子開關。LAG3近膜區富含堿性殘基信號基序，緊隨其后的是關鍵信號域FSALE以及泛素化位點。在靜息狀態時，LAG3的胞內關鍵信號域被埋藏在細胞膜中，從而隔離信號的轉導過程；當配體與LAG3受體結合后，泛素化修飾可促使LAG3胞內信號域從細胞膜中釋放出來，進而激活LAG3的免疫檢查點功能。這種由泛素化介導的“埋藏-釋放”動態調控機制，揭示了全新的受體活化方式。

基于上述LAG3激活機制的成果，該研究開發出新型的療效預測生物標志物。結果表明，相比于傳統的單一表征LAG3表達的生物標志物，這種表征LAG3受體激活狀態的功能性生物標志物具有優勢。在臨床研究中，功能性生物標志物能夠準確區分治療獲益人群，其表達水平在獲益組較非獲益組提高51.7倍；相比之下，傳統表達生物標志物僅顯示出6.5倍的差異且無統計學意義。

這一研究揭示了泛素化介導的LAG3動態調控新機制，開發出新型療效預測生物標志物，為基于LAG3的免疫檢查點阻斷療法提供了新思路。

3月17日，相關研究成果以Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs為題，發表在《細胞》（Cell）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院等的支持。

論文鏈接