《Cell》特輯：iPS疾病模型

　　“Cell Press Selections”是由Cell出版社推出的一份推薦文章集合手冊，主要介紹某個生命科學研究領域最新的進展及突出成果。相關特輯內容包括研究論文，評論性文章以及snapshots，涉及了同一領域的方方面面，更為重要的是這些文章由贊助商贊助，可以免費獲取。

　　2006年日本科學家山中伸彌利用病毒載體將四個轉錄因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-myc）的組合轉入分化的體細胞中，使其重編程而得到了類似胚胎干細胞的一種細胞類型——iPS 細胞。由于iPS細胞繞開了胚胎干細胞研究一直面臨的倫理和法律等諸多障礙，在醫療領域顯示出廣闊的應用前景。山中伸彌也因這一成果獲得了2012年的諾貝爾醫學獎。

　　近年來多能誘導干細胞在基礎研究和臨床應用上發揮了越來越重要的作用，最新Cell特輯以“iPSCs: Disease Models”為題，介紹了iPS細胞在神經退行性疾病模型方面的重要作用，相關內容包括兩篇前沿綜述，以及研究進展等。

　　iPS技術一直被認為是再生醫學領域升起的一顆新星，無疑，iPS在疾病模型的構建也是顆正在冉冉升起的新星。有科學家用病態的細胞誘導成iPS細胞，這種iPS細胞成為研究疾病的最佳模型，科學家可以直接在活細胞上甚至是嵌合體動物模型上研究疾病，這不可不謂是疾病模型研究中的一大進展。

　　研究病變iPS細胞的第一個吃螃蟹者是來自哈佛大學的科學家，他們從一名82歲的肌肉縮性（脊髓）側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）患者的皮膚中提取細胞，并誘導成iPS細胞。誘導形成的iPS細胞可用于該疾病的研究。該文章發表在2008年的Science雜志上。

　　阿爾茨海默癥疾病模型

　　2013年，京都大學iPS細胞研究與應用中心（CiRA）的研究團隊與長崎大學合作，成功使家族性和散發性阿爾茨海默癥AD患者的誘導多能干細胞（iPSC）轉化為神經細胞，并在此基礎上對阿爾茨海默癥的發病機理進行了模擬和研究。

　　研究人員用兩個家族性AD患者和兩個散發性AD患者的iPSC生成了腦皮層神經元和星形膠質細胞，這兩個家族性AD患者攜帶不同的淀粉樣前體蛋白APP突變。研究顯示，不同患者的疾病表型存在差異。研究人員發現，一個家族性AD 和散發性AD神經細胞內的Aβ寡聚體，與ER應激和氧化應激有關。而DHA（docosahexaenoic acid）治療可以減弱這些應激效果。上述發現將有助于人們理解為何DHA治療產生的臨床效果存在差異性，并指出DHA實際上只對一部分患者有效。

　　通過iPSC技術，研究人員發現不同AD患者的發病機理并不相同。例如，在攜帶APP E693Δ突變的家族性AD中Aβ42的分泌水平受到抑制，而攜帶APP V717L突變的的家族性AD中Aβ422的分泌水平被提高，但散發性AD中Aβ42水平是正常的。研究還顯示，攜帶APP-E693突變的家族性AD和散發性AD中，Aβ寡聚體在神經元和星形膠質細胞中的累積，會導致內質網ER應激和氧化應激。

　　帕金森癥疾病模型

　　iPS技術可以用來在體外模擬特定患者的疾病，人們可以將患者的皮膚細胞，重編程為類似胚胎干細胞的iPSC，然后誘導這些細胞轉化為與疾病有關的細胞類型，例如神經元或血細胞。然而，iPSC衍生的細胞并不成熟，往往需要培養數月才具備功能，這一點類似于人類胚胎的緩慢發育。因此，iPSC衍生細胞對于模擬老年病往往過于年輕。

　　為了克服這一難題，Sloan-Kettering 癌癥研究所的研究人員將iPSC衍生的皮膚細胞和神經元，暴露在早老蛋白progerin中。研究顯示，只需要短時間的progerin處理，細胞就能表現出與年齡增長相關的特征，這些特征常出現在老年人的細胞中。

　　研究人員將帕金森患者的皮膚細胞重編程為iPSC，并將這些干細胞轉化成為疾病相關的神經元。他們發現，用progerin處理這些神經元之后，細胞表現出了帕金森癥的一些特征，包括神經元退化、細胞死亡以及線粒體缺陷等。