IMS：基因泰克是如何讓赫賽汀起死回生的？

　　上世紀80年代，很多科學家在研究中意識到，癌癥的病變與基因的變異有密切的關系。從而有了從癌細胞中獲取使癌細胞生長基因，再制成相應的藥物，從而徹底治愈癌癥的暢想。

　　不少科學家開始投身于這方面的研究，其中，來自麻省理工學院丹尼爾·K·路德維希癌癥研究所的羅伯特·阿倫·溫伯格有了新的發現。20世紀80年代初，溫伯格的實驗室已經完善了一種從癌細胞中直接分離致癌基因的技術。研究人員使用溫伯格的技術，從癌細胞中分離出了幾十個新的致癌基因。

　　1982年，溫伯格實驗室來自孟買的博士后科學家拉克希米·查戎·帕代報告說，從老鼠被稱為神經母細胞瘤的腫瘤中分離出另一種致癌基因。溫伯格根據擁有這種基因的癌癥類型，把它命名為neu基因。這就是日后著名的靶點HER-2，它成就了著名的單克隆抗體藥物赫賽汀。但是，在80年代，無論是制藥公司，還是其他的機構，都根本沒有認識到這一基因的價值，溫伯格和帕代也險些把這一極具科研價值的靶點遺忘在實驗室里。

　　很快，基因泰克公司發現了這一科研成果的價值，對于溫伯格來說，neu代表了理解神經母細胞瘤的基本生物學路徑，而對于基因泰克公司而言，Her-2則代表了通向新藥物研發的路徑。

　　被遺忘的靶點

　　首先說說neu基因，與它有關的癌細胞絕對是一個異類。多數癌細胞由一層脂類和蛋白質構成的薄膜包裹，作為屏障阻擋許多藥物進入。迄今發現的大部分致癌基因如ras和myc基因，都被隔離在細胞內，因此不能穿透細胞膜的藥物對它們無法發揮作用。

　　相反，neu基因的產物是一種新的蛋白質，沒有深埋在細胞內，而是掛在細胞膜上，同時有很大一段留在細胞外，任何藥物都可以輕易地與之接觸。

　　當年，印度科學家帕代正好還有一種“藥物”可以用來測試。1981年，他在分離基因的時候，就制造了一種對抗這種neu蛋白的抗體。

　　抗體是設計來結合其他分子的分子，而這種綁定偶爾可以阻止和滅活結合的蛋白質。但抗體無法穿過細胞膜，于是需要暴露在細胞外的蛋白質才能結合。

　　從實驗室研究的角度看，只需要花不超過一個下午的時間就可以進行試驗，帕代就可以把neu抗體添加到神經母細胞瘤的細胞中，以確定結合的效果。

　　盡管帕代和溫伯格有一些誘人的線索，但他們從來沒有做這樣的實驗。一個又一個下午過去了。內省和書卷氣的帕代披著一件破舊的大衣，在冬天的實驗室里進進出出，獨自進行著他的各項實驗，很少和別人提及他的研究。雖然他的發現發表在高水準的科學期刊上，但卻很少有科學家意識到他可能撞上了一個潛在的抗癌藥物。即便是溫伯格也陷入了新涌現出的致癌基因的旋渦中，他執迷于癌細胞的基本生物學，根本忘了neu實驗。

　　基因泰克接盤改變HER-2命運

　　但是，有價值的靶點并不會這么容易被冷落，此時，基因泰克公司正處于快速發展期，通過設計出先進的基因重組藥物生產技術，基因泰克成為業內備受關注的公司，但是，如果沒有新藥，公司也難以有長遠的發展。

　　因此，基因泰克結合自己的優勢，制訂了“目標發現”計劃，它需要為藥物找到標靶——可以在疾病的過程中發揮關鍵作用的細胞內蛋白質；然后再由重組DNA開啟或關閉其他蛋白質。

　　在“目標發現”計劃的庇佑下，任職于基因泰克的德國科學家阿克塞爾·烏爾里希，重新發現了溫伯格的基因——Her-2/neu，也就是那個側鏈垂于細胞膜外面的基因組成的癌細胞。

　　雖然發現了這個基因，但是基因泰克公司卻不知道要用它做什么。1986年夏天，基因泰克公司還在冥思苦想滅活原癌基因的方法時，烏爾里希出席了在加州大學洛杉磯分校的一場研討會。他滔滔不絕地講述了令人不可思議的分離Her-2的故事，以及這一發現與溫伯格前期研究的意外銜接，但聽眾卻困惑地期待著他的解釋：基因泰克是一家制藥公司，可藥物在哪里呢？

　　加州大學洛杉磯分校的腫瘤學家丹尼斯·斯拉蒙參加了那場研討會。斯拉蒙曾在芝加哥針對一種導致人類白血病的HTLV-1病毒進行研究，這是當時已知導致人類癌癥唯一的逆轉錄病毒。但HTLV-1是一種罕見的致癌原因，斯拉蒙知道殺滅病毒不會治愈癌癥。他需要一個方法來殺死致癌基因。

　　斯拉蒙聽到了烏爾里希所述Her-2的故事，馬上憑直覺把兩者聯系起來。烏爾里希有癌基因，基因泰克公司想要藥物，但兩者之間欠缺一個環節。無病可治的藥物是無用的。要成就這種有價值的抗癌藥物，需要Her-2基因活躍的癌癥。而他有一組癌癥可以測試Her-2的活躍性。

　　斯拉蒙像波士頓的薩德·達哈一樣喜歡收藏，他一直在收存加州大學洛杉磯分校患者手術的癌組織樣本，儲存在一個巨大的冰箱里。斯拉蒙提出了一個簡單的合作方式，如果烏爾里希送給斯拉蒙基因泰克Her-2的DNA探針，斯拉蒙就可以測試自己樣品的Her-2活躍性，從而在致癌基因和人類癌癥之間的鴻溝上架起橋梁。

　　烏爾里希同意了。1986年，他把Her-2探針送給斯拉蒙以測試樣本上的癌癥。數月后，斯拉蒙向烏爾里希報告他發現了一個獨特的模式，不過他還沒有完全理解。習慣于依賴某種基因生長的癌細胞在染色體中制造該基因的多個副本，達到擴增，這種現象就像一個癮君子通過提高藥物的劑量過癮一樣，被稱為致癌基因的擴增。斯拉蒙在乳腺癌樣本中發現了Her-2的高度擴增，但并非所有的乳腺癌都如此。基于乳腺癌染色的模式，可以把乳腺癌清楚地分為Her-2擴增標本和Her-2無擴增的標本，即Her-2陽性和Her-2陰性。

　　斯拉蒙對這種“開關”模式困惑不已，他派了一名助理去確定Her-2陽性腫瘤和Her-2陰性腫瘤的生物行為表現是否不同。這一探索取得了又一個異常的模式：發生烏爾里希基因擴增的乳腺腫瘤往往是更兇猛、更易轉移、更容易致死的。Her-2擴增標記的腫瘤預后最差。

　　斯拉蒙的數據在基因泰克的烏爾里希實驗室中掀起了連鎖反應。Her-2與一種癌癥亞型（侵略性乳腺癌）的關系，促成了一個重要的實驗。烏爾里希正在小心翼翼地靠近溫伯格和帕代忘了執行的那個午后的實驗。

　　烏爾里希知道在哪里能找到關閉Her-2的藥物。至20世紀80年代中期，基因泰克令人驚訝地將自己打造成類似一所大學的機構。南舊金山分校有院系、討論會、講座、社團，甚至有穿著牛仔褲的研究人員在草坪上玩飛盤。一天下午，烏爾里希走進基因泰克免疫科，該部門專門致力于研制免疫分子。烏爾里希想知道：是否有免疫研究人員能設計一種藥物，通過結合Her-2而清除其信號。

　　與此同時，在加州大學洛杉磯分校，斯拉蒙進行了另一個Her-2表達癌癥的重要實驗。他把這些癌細胞植入小鼠，在小鼠體內，它們爆發形成了轉移性腫瘤，重現了入侵性的人類癌癥。1988年，基因泰克公司的免疫學家成功地生產了一種能結合和滅活Her-2的鼠抗體。烏爾里希從第一批抗體中挑了幾瓶送給斯拉蒙，斯拉蒙就此展開了一系列關鍵實驗。他用這種抗體治療培養皿中Her-2過度表達的乳腺癌細胞，結果細胞停止生長，并且消退、死亡。更令人印象深刻的是，當他把Her-2抗體注射給體內有腫瘤的活小鼠時，腫瘤也消失了。這是他和烏爾里希所期望的最完美的結果。抑制Her-2在動物模型中奏效了。

　　現在，斯拉蒙和烏爾里希具備了癌癥靶向治療的所有三個基本要素：致癌基因、專門啟動該致癌基因的癌癥和專門針對它的藥物。兩人都期望基因泰克能把握這次飛躍的機會，生產出新的蛋白質藥物，清除致癌基因過度活躍的信號。

　　逆境堅持終成功

　　整天躲在實驗室里與Her-2為伴的烏爾里希脫離了公司在實驗室外的軌道。他發現，基因泰克公司正在失去對治療癌癥的興趣。

　　20世紀80年代，在烏爾里希和斯拉蒙尋求獵殺癌細胞的特異性標靶的時候，其他一些制藥公司則在試圖利用關于癌細胞的生長機制的有限知識開發新的藥物。可想而知，這些藥物不加區分地同時毒害癌細胞和正常細胞；不出所料，所有的藥物都在臨床試驗中遭到了慘敗。

　　烏爾里希和斯拉蒙致力研究的致癌基因和致癌基因靶向抗體更為復雜和具體；基因泰克擔心資金投入另一種會失敗的藥物將耗盡公司的財力。他們吸取了其他公司的前車之鑒，如一位研究者所說變得“對癌癥過敏了”，于是該公司撤回了大部分的癌癥經費。

　　這個決定在公司內部造成了很大分歧。有一小部分的骨干科學家熱忱地支持這個癌癥項目，但是，基因泰克的高層希望集中精力發展比較簡單的、更能夠盈利的藥物。Her-2腹背受敵。烏爾里希心力交瘁之余離開了基因泰克。

　　而在加州大學洛杉磯分校，斯拉蒙陷入了孤軍奮戰的境地。他雖然不是基因泰克公司的員工，卻是最殫精竭慮地要支持Her-2的研究。基因泰克公司的醫學主任約翰·柯德回憶當年的研發經歷時說：“除了他，沒有人在乎這個項目。”

　　斯拉蒙在基因泰克公司飽受白眼，但他一意孤行、死纏爛打，經常從洛杉磯坐飛機過來，蹲守在走廊里試圖尋找任何對他的鼠抗體感興趣的人，但大多數科學家已經失去了興趣。

　　但依舊有一小群基因泰克的科學家對他抱有信心，這些科學家懷念往日知難而上的開拓年代。基因泰克公司員工，在麻省理工學院畢業的遺傳學家大衛·博茨泰因和分子生物學家亞特·萊文森，已經成為Her-2項目強有力的支持者。斯拉蒙和萊文森使盡渾身解數，動用各種資源和關系終于說服了公司組建一個小的創業團隊，推動Her-2項目的進展。

　　這個項目的經費很少，只能一點一點地推進，幾乎不為基因泰克高管所知。1989年，基因泰克公司的免疫學家邁克·謝潑德改進了Her-2抗體的生產和純化。但斯拉蒙知道，純化的鼠抗體離人用的藥物還差著很遠。鼠抗體作為“異質”的蛋白質，會在人體內引發強大的免疫反應，是相當糟糕的人類用藥。

　　為了規避這種反應，基因泰克的抗體必須轉換成更接近人類抗體的蛋白質。這個過程被稱為“抗體人化”，是一種微妙的藝術，有點類似于翻譯小說，要緊的不只是內容，更是抗體難以形容的本質——它的形式。

　　基因泰克的成員“人化大師”保羅·卡特，是一個安靜的29歲英國人，曾投師劍橋大學最先融合免疫細胞和癌細胞制成單株抗體的科學家塞薩爾·米爾斯坦，學到了這門技術。在斯拉蒙和謝潑德的指導下，卡特開始研究人化鼠抗體。1990年夏天，卡特取得了驕人的成績，他做成了一個完全人化的Her-2抗體，隨時可以用于臨床試驗。這個抗體已經是一個潛在的藥物，團隊成員決定為這個抗體起一個名字，為了體現這一藥物的本質，其名字融合了Her-2、攔截（intercept）和抑制劑（inhibitor）這三個英文單詞，即Herceptin（赫賽汀）。