Nature：核醫學檢驗面臨的困境

　　由于核醫學應用暴露出了一系列問題，所以很多醫療器械生產企業都在想辦法開發不依賴核反應(nuclear reactor)的醫療設備。

　　2009 年，有兩個研究用核反應堆被關閉，進行修理和維護。這一點也不奇怪，因為這兩個核反應堆已經運行了50多年。可是這兩個核反應堆卻為全世界提供了絕大部分的放射性示蹤劑——锝99m(technetium-99m, 99m Tc)。每天在全世界大約有7萬人會注射這種同位素標記的示蹤劑。這兩個反應堆一關閉，全世界的醫院都緊張了。

　　由于買不到示蹤劑，臨床醫生不得不取消與病人的檢查預約，推遲手術，或者轉而采用更加古老的、讓患者接受更多放射線照射的診斷技術。“這次同位素示蹤劑短缺就和停電的后果是一樣的。”上述這兩個被關閉的反應堆中的一個反應堆——位于荷蘭的High Flux反應堆(High Flux Reactor at Petten in the Netherlands)的負責人Ronald Schram這樣評價道。

　　這一次事件也讓我們意識到，全世界的醫學同位素產品供應鏈是非常脆弱的，嚴重依賴四臺由政府資助的、在上世紀五六十年代建造的核反應堆。同位素供應一直都在出問題，最近的一次就發生在上個月——加拿大的Chalk River核反應堆(Canada’s Chalk River reactor)突然關閉了好幾天。所以同位素供應短缺的問題也變得日益嚴重。Chalk River核反應堆為全世界提供了1/3的同位素產品，可是該反應堆也將于2016年關閉。

　　可是對于核工程師Greg Piefer來說，這一次的危機反倒是一次難得的機遇。2005年剛剛在美國威斯康星大學麥迪遜分校(University of Wisconsin–Madison)拿到核工程學博士學位的Piefer一直都希望使用粒子加速器(particle accelerators)來生產锝(鈾轉換而來)，而不希望使用麻煩多多的核反應堆。不過當時他的想法并沒有引起太多的重視。可是2009年之后，政治家們也開始關注這個問題，希望尋找到新的途徑生產醫用同位素，在美國這一需求顯得最為迫切，因為美國每年使用的醫用同位素占全世界用量的一半以上，可是在美國本土卻完全不生產這類產品。就這樣，Piefer和其他一些與他一樣有眼光的企業開始受到了人們的關注。

　　技術難題

　　包括Piefer所在的SHINE醫學技術公司(SHINE Medical Technologies in Madison)在內，在北美至少有五家公司和機構都在開發生產醫用同位素的新技術，他們預計在未來幾年之內就可以進行商業化生產。現在還看不出哪家公司的技術會最終勝出，也不知道他們的新技術是否就一定能夠取代傳統的核反應堆方法，還是能夠徹底扭轉醫用同位素短缺的現狀。“醫用同位素短缺的問題在 2015至2016年間會達到頂峰。” Schram這樣認為。

　　99m Tc通常也被稱作是現代醫學影像診斷學界的“苦力”，因為在全世界核醫學應用領域使用的放射性同位素當中大約有80%都是99m Tc，其中有90%都是用于醫學診斷。這種能夠發射γ射線的同位素半衰期只有6小時，它們可以被附加到診斷分子上，通過這些靶向分子的作用富集到待診斷的目標器官里，然后利用單光子發射計算機斷層掃描設備(single-photon emission computed tomography, SPECT)收集這些射線信號，為醫生們提供詳細而又精確的診斷信息。通常使用這類技術來觀察心肌供血情況，也可以觀察腫瘤是否已經擴散到骨骼或大腦中等情況。

　　99m Tc在醫學領域里的用途非常廣，而全球經濟貿易體系又為該產品走向世界創造了極為便利的條件。這趟世界之旅起源于美國，美國提煉出濃縮鈾并制成濃縮鈾板，然后運至世界各地的核反應堆，生產出99m Tc醫用同位素商品。每一塊濃縮鈾板會在核反應堆爐里被超熱中子(neutrons)烘烤1周，這樣大約有6%的鈾會裂變生成鉬 99(molybdenum-99, 99Mo)。99Mo的半衰期長達66個小時，然后會慢慢蛻變成Tc。全世界的醫院使用的都是鉬放射性同位素發生器(moly cows)，這是一種涂料桶大小的裝置，里面裝著與氧化鋁密切結合的99Mo。

　　據在比利時BR2核反應堆(BR2 reactor in Mol, Belgium)專門負責生成同位素的Benard Ponsard介紹，目前核反應堆技術是生產Mo最有效率的一種方式。很多人也都同意這個觀點。在上世紀90年代，加拿大政府計劃修建新的核反應堆，以防止出現醫用同位素供不應求的情況，但是該計劃在2008年終止，因為發現核反應堆有很多技術問題，如果要解決這些問題從經濟學角度考慮是得不償失的。于是很多其他國家都開始爭相來填補這塊市場空白。比如BR2公司就計劃在2014年底之前擴大他們的醫用同位素產能。澳大利亞悉尼南部的OPAL反應堆也計劃到2017年時使目前的醫用同位素產能增加4倍。阿根廷和中國也都有意修建新的核反應堆，或者提升現有的產能，詳見“扭轉同位素供應困局”。

　　這意味著未來會出現大量的醫用同位素產能。但還是會有問題。比如美國能源部(Department of Energy)于2009年為了解決同位素供應分配問題而設立的美國國家同位素發展中心(US National Isotope Development Center)的負責人Robert Atcher就認為，在當前醫用同位素如此短缺的情況下，新的核反應堆可能也不能提供足夠的醫用同位素解決目前的這個難題。

　　扭轉同位素供應困局

　　目前，全世界只有幾個核反應堆能夠生產99m Tc這種應用最為廣泛的醫用示蹤劑。不過這些核反應堆中很多都已經老化，很快就得關閉，不能再繼續生成同位素產品了，這就給全世界留下了一個極大的同位素供應缺口。

　　雖然新的核反應堆有望在未來幾年里改變全世界醫用同位素的供應情況。但還是有一些科研人員在開發新的、不需要使用核反應堆或鈾核材料的同位素制造方法。這些方法幾乎不會產生核廢料。漲價

　　更關鍵的問題是價格，核反應堆技術生產的鉬(molybdenum)的價格很有可能會飆升。由于核反應堆同時也具有研究用途，所以政府往往都會給予一定程度的補助，因此能夠以低于市場價的價格出售出產的鉬。這樣一來，商業化運作的公司就沒有動力投資興建新的反應堆，這就引發了法國巴黎經濟合作與發展組織下屬的核能源機構(Nuclear Energy Agency of the Organisation for Economic Co-operation and Development in Paris)提到的價格危機。核能源機構主張政府停止給核反應堆提供補貼。根據該機構核發展部門的負責人Ron Cameron介紹，如果政府停止補助，那么鉬的價格會上漲7倍。此外，美國也因為擔心別國制造核武器而決定停止出口高濃縮鈾。到2020年時，核反應堆只能夠使用低濃縮鈾為材料進行生產，這又會使鉬產品的價格再另外上升40%。Atcher估計，最后經銷商拿到的價格會是一個天價，他認為會比現在上漲 15倍。

　　迫于這樣的壓力，很多人都開始尋找替代的方法。加拿大國家粒子及核物理實驗室(Canada’s national laboratory for particle and nuclear physics in Vancouver, TRIUMF)核醫學部門的負責人Paul Schaffer認為，各個醫療機構可不愿意從新建的、但是很遠的核反應堆(新建這些核反應堆每一個都需要數億美元)那里購買醫用同位素產品，他們更愿意從本地使用小型醫用回旋加速器(cyclotrons)技術的廠商(興建這種工廠只需要數百萬美元)那里購買醫用同位素產品。Schaffer所帶領的團隊也持同樣的觀點。

　　如果使用回旋加速器，就不再需要核反應堆和濃縮鈾了。在回旋加速器里，一束被加速的質子會轟擊100Mo，使其直接裂變成99Tc。99Tc的半衰期只有6個小時，所以它不能進行長途(時間)運輸。這樣，一臺回旋加速器的覆蓋半徑就只有400公里。所以在主要城市周圍都必須建立回旋加速器。TRIUMF的發言人Tim Meyer認為，這個計劃并沒有看起來那么宏大，其實有很多醫院早就自己購置了回旋加速器，自己生產同位素，供正電子發射斷層攝影(positron emission tomography)成像診斷等影像診斷操作使用。

　　今年6月，TRIUMF宣布，他們有一臺升級版的回旋加速器，只要運行一整夜，就可以生產出足夠滿足整個溫哥華市核醫學診斷需要的同位素產品。“如果采用TRIUMF的升級方法，全加拿大現有的幾十臺回旋加速器足以滿足全加拿大90%的人口(50%的地區)的醫療需求。” Meyer介紹說。目前Meyer他們正在等待加拿大健康監管當局的批準。不過Schaffer認為，這些回旋加速器到2016年時不能滿足加拿大本國的需要，不過他也提到：“在很長一段時間之內，分散供應還是可以的。”

　　很多其他國家也對這種技術抱有濃厚的興趣。加拿大高級回旋加速器系統公司(Advanced Cyclotron Systems)就是一家專門銷售回旋加速器的公司，他們現在也正在利用回旋加速器生產锝。目前英國、沙特阿拉伯、泰國等國家都已經對他們的產品表示出了濃厚的興趣。據該公司市場部的副總監John Taylor-Wilson介紹，很多國家的衛生管理部門也對他們的技術非常感興趣。

　　不過Atcher卻不認為這種技術對美國會帶來太大的幫助，因為美國大部分醫院都擁有低功率的回旋加速器，可是這種設備生產不了太多的锝。而且如果某一臺回旋加速器不巧出現了問題，那么它所覆蓋的地區可就又“斷供”了。

　　妙招

　　Piefer也有一個方案，他的方案不像回旋加速器技術這么徹底地拋棄了現有的生產和銷售模式。他們還是打算使用現有的營銷網絡，不過他們放棄了昂貴的核反應堆。

　　Piefer 所在的SHINE公司計劃使用線性加速器(linear accelerator)轟擊2H離子，使其變成氚氣(tritium gas)，釋放出氦(helium)和超熱中子(neutrons)。這些超熱中子流要比核反應堆里的弱好幾個數量級，不過這種技術不使用小型的高濃縮鈾盤，而是讓超熱中子流加熱好幾百升的低濃縮鈾鹽。然后使用離子交換柱(ion-exchange resin)洗脫出成品鉬。未發生裂變的鈾鹽可以繼續使用。據Piefer介紹，雖然這種技術也會產生核廢料，但是要比核反應堆技術產生的核廢料少得多。

　　Piefer 希望能夠在美國威斯康辛州建設這樣一家工廠，據他介紹，這家工廠如果建成將能夠滿足美國一半(大約是全世界總需求量的1/4)的同位素需求。不過他們目前還沒有動工，因為他們和美國其他需要涉及鈾材料的公司一樣，必須等待美國核原料管理委員會(Nuclear Regulatory Commission)的審批。這又需要再投入1.5億美元，美國能源部已經投入了3000萬美元了。Piefer表示，如果有足夠的經費，他們可以在 2016年年底之前投入生產，這恰好就是Chalk River核反應堆關閉的時間。

　　不過Piefer也面臨著同城競爭。在麥迪遜市還有另外一家醫用同位素生產企業，那就是北極星公司(NorthStar)，該公司也打算在未來的幾年內為美國一半的醫院提供醫用同位素產品。而且他們還計劃未來使產能再增長一倍。他們和SHINE的計劃簡直是出奇的一致。Piefer表示，這場同城德比讓他們既興奮又緊張。

　　SHINE公司一方面拋棄了核反應堆，另一方面又保留了鈾作為生產的原材料，北極星公司就不一樣了，他們不用鈾，可是卻要使用核反應堆，至少在開始時需要用到核反應堆。北極星公司的短期計劃是使用密蘇里大學(University of Missouri in Columbia)里的研究用的核反應堆，用超熱中子轟擊鉬98，使其變成鉬99。這個反應很容易發生，而且反應速度非常快。不過這個工藝也有另外的問題，那就是很難將鉬99產物與鉬98原料分離開。可是傳統的核反應堆方法就很容易將鉬99產物與鈾原料分開。所以北極星公司必須開發出一種新的反應器替代同位素發生器。結果他們就推出了一個微波爐大小的玩意兒，這個設備還配備了電腦、一堆管子和瓣膜來提純锝，這比醫院里現在用的離子交換柱純化設備要復雜得多。

　　今年3月，北極星公司向美國食品與藥品監督管理局(FDA)遞交了新藥申請，希望證實他們的這種锝產品與目前醫院里廣泛使用的同位素沒有差異。北極星公司的首席科學官James Harvey希望他們能夠在今年年底之前得到答復，他說道：“密蘇里項目將于2014年年中完全投產。”

　　北極星公司還有一個雄心勃勃的長期計劃，將完全拋棄核反應堆設備。他們計劃使用線性加速器產生的高能光子轟擊鉬100，使其釋放出中子，變成鉬99。加拿大溫尼伯市的非營利組織——Prairie同位素生產機構(Prairie Isotope Production Enterprises,a non-profit firm based in Winnipeg, Canada)也在開發類似的技術，不過他們的規模要小一些。北極星公司如果獲得了FDA的批準，他們的“微波爐”同位素發生器也會投入使用。雖然北極星公司已經投入了5000萬美元，他們還需要更多的錢才能讓這個項目啟動起來。Harvey也說不準還差多少錢，不過他估計至少還差1.5億美元。

　　不過Atcher對北極星公司和SHINE公司的項目都不看好。他說道：“簡單地說，這兩家公司都是初創型的公司。2016年也不太遠了，他們的時間所剩無幾。”

　　市場的力量

　　這些問題其實沒人能夠給出一個真正的答案，利用這些新技術生產的锝價格會是多少?這些技術是否能夠取代核反應堆技術，滿足市場的需求?“很明顯，每一個參加這場競爭的選手都有自己的秘密武器，他們都認為自己能夠一招制敵。” Meyer這樣說道。不過經濟活動的不確定性本質還是讓通用(General Electric)和Babcock & Wilcox這樣的大公司不敢妄動，雖然他們最開始也對開發醫用同位素產品表示出了興趣，不過都在去年相繼退出了這個領域。

　　Atcher認為，核反應堆還是會勝出的。其他的幾項技術則前途未卜。Schaffer認為，各項技術的長期表現還是由市場來決定的。他把同位素市場比作電力市場，他們有核電、風電、水電和太陽能發電等不同的發電技術。而每一種技術所對應的電價則完全決定了它們各自的市場份額。他認為同位素市場會是一樣的情況。

　　那么到2016年Chalk River核反應堆關閉時醫院會遭遇同位素荒嗎?“從紙面上來看，好像不會。不過這是個動態的過程，誰都說不準。” Schaffer是這么認為的。Cameron則更加冷靜，他只有看到每一個公司的每一種技術都正式投產之后才能夠做判斷，他說道：“我們要算一下才能知道會不會存在供應缺口。”

　　所有這些不確定性都讓Verzijlbergen這些醫生非常擔心。他說道：“現在很多人都非常樂觀，但是我們需要確實的證據。從醫生和醫院的角度來講，我們更關心同位素供應是否穩定、可靠。” Verzijlbergen還非常擔心未來幾年里，他將不得不告訴病人這樣一個消息——“由于同位素供應不足，所以你不能做這個檢查，盡管這個檢查對你非常重要。”