原文地址：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2023/10/510428.shtm
由于灌水的機器發生故障，張智輝養了兩年多的實驗鼠全廢了。看著眼前被擠爆的水袋和奄奄一息的小鼠們，他眼前一黑，頓時不知所措。 這意味著，張智輝關于裸鼴鼠長壽機制的研究進度至少要往后延半年。 盡管3年后，這位來自美國羅切斯特大學的博士生還是順利將成果發表在了Nature上，但回憶起博士三年級時這場禍起動物房的意外，他仍心有余悸。 這是張智輝讀博以來最重要的成果之一。他花了近6年時間，在全世界首次將來自長壽物種的長壽機制轉化至短壽物種上，成功驗證了高分子量透明質酸可幫助其他物種抗癌，延長健康壽命。這個漫長又波折的科研故事，得從一間藏著很多“老神仙”的實驗室講起。
張智輝
實驗室里的“老神仙”
研究衰老的實驗室，大多喜歡選擇一些短壽的模式生物做實驗，如線蟲、果蠅和小鼠等。因為實驗周期短，獲取資源比較方便，能更快做出成果。但在羅切斯特大學有這樣一間實驗室，卻“反其道而行”，凈找些動輒活好幾十歲的長壽物種來研究，如平均壽命40歲以上的裸鼴鼠、能活200多歲的弓頭鯨等。
這間實驗室的負責人是生物系教授Vera Gorbunova，她也是羅切斯特大學衰老研究中心的聯合主任。Vera教授在DNA損傷修復領域非常出名，但對很多年輕人而言，她實驗室這些珍貴的“老神仙”樣本則更具吸引力。
張智輝便是慕名而來的學生之一。6年前，他就對這間獨特的實驗室有所耳聞，還打聽到Vera Gorbunova本人的科研直覺非常敏銳，一直活躍在衰老研究最前沿，并且能給予學生很大的科研支持。研究方向、實驗室氛圍和導師風格都是他的“理想型”，于是，張智輝便申請了Vera的博士。
實驗室合影（張智輝為右一）
由于實驗室規模較大，Vera平時工作又忙，所以她對學生基本采取“放養”模式，很少直接干預他們的課題，同時給予各個課題最大的支持與輔助。盡管同門眾多，但每個人做的課題都各不相同，所以彼此間互不競爭，合作居多。這種“又卷又松弛”的氛圍很對張智輝的胃口：“我本身就是很‘佛系’的人，不喜歡和別人爭，主要也爭不過。”說著，他靦腆地笑了起來。
張智輝最感興趣的是裸鼴鼠。事實上，裸鼴鼠是衰老領域的“明星物種”，它不僅能健康地活到40歲，甚至在死前一年還能生育，是人類研究長壽機制的優質樣本。
Vera的實驗室多年來一直對裸鼴鼠的抗癌及長壽機制進行深入的研究。在此前的研究中，團隊對裸鼴鼠的細胞做了原代培養，發現相比于小鼠細胞，裸鼴鼠的細胞抗癌變能力極強。而高分子量透明質酸又是這種抗癌能力的關鍵。
這種透明質酸在所有動物的體細胞內都存在，只是表達量各有不同。從那時起，科學家們就已經意識到細胞內的透明質酸含量和動物的健康壽命之間可能存在緊密關聯。
在張智輝進入實驗室前，實驗室剛剛成功建立了過表達裸鼴鼠透明質酸合成酶（nmrHAS2）的轉基因小鼠模型，為張智輝之后的研究打下了基礎。
針對這批小鼠，張智輝首先花了兩年左右的時間建立它們的長壽曲線，發現轉基因讓雌性小鼠的平均壽命延長了9%左右，而雄性小鼠的最大壽命也延長了14%左右。
更令人感到驚喜的是，產生更多的大分子量透明質酸讓小鼠有了更好的抗癌能力。轉基因小鼠自發性癌癥和化學誘導性癌癥的發生概率都得到了極大降低。
看來，來自裸鼴鼠的透明質酸合成能力的確能讓其他物種的壽命延長，但是為什么呢？接下來，張智輝需要解釋其中的原因。
“機制難尋，腸道菌群”
花了3年多，張智輝最終揭示了小鼠的長壽機制。
對這些小鼠進行研究時，他激動地發現轉基因小鼠在衰老過程中有著更低的炎癥水平，而與衰老相關的慢性炎癥被認為是很多衰老相關疾病的重要誘因。更低的炎癥水平正是nmrHAS2小鼠擁有更長健康壽命的關鍵！
回想起大分子玻尿酸的生理功能，張智輝首先找到了大分子玻尿酸起作用的兩條關鍵路徑，分別是：第一，大分子玻尿酸可以直接中和自由基，從而保護體細胞免受氧化損傷，這樣在小鼠衰老過程中會有更少的損傷細胞積累，從源頭上降低了衰老相關炎癥的水平；第二，大分子玻尿酸可以直接作用于小鼠的免疫系統達到免疫調控作用，在衰老過程中防止免疫細胞過度激活以達到抗炎癥的目的。
在之后的研究工作中，張智輝更是有了一個驚奇的發現：大分子玻尿酸在小鼠體內自體合成后，竟然可以激活腸道的干細胞，促進腸道健康。
“大家有句玩笑話叫‘機制難尋，腸道菌群’，近三四年很多文章都證明了動物在衰老的進程中，腸道的屏障作用會降低，腸道里的微生物就會進入到血液循環里面，造成炎癥反應。”張智輝解釋道。
但他在小鼠身上印證玻尿酸與腸道干細胞之間關系的過程充滿了戲劇性。
一開始，張智輝只是測試了一下小鼠腸道的通透性，得到了一個很好的結果后，再慢慢篩選，看到底是哪種細胞引起小鼠的腸道通透性表現更好，最后發現轉基因小鼠中幫助形成腸道屏障功能的杯狀細胞和潘氏細胞數量都有明顯上升。
由于這兩種細胞都是由腸道干細胞分化而來，所以他又檢測了干細胞的數量，可惜的是，轉基因小鼠并沒有更多的干細胞。
此時的他并沒有放棄。他分離了不同年齡段小鼠的干細胞，在體外進行了類器官的培養，發現腸道干細胞活性會隨著小鼠衰老的過程逐漸降低。在把老年對照組小鼠的干細胞用玻尿酸處理過后，張智輝驚訝地發現，那些失去功能的干細胞被再次激活了！
也就是說，大分子玻尿酸可以通過維持小鼠腸道干細胞的干性，來維持衰老過程中腸道的屏障功能，從而降低衰老相關炎癥水平，延長小鼠的健康壽命。
張智輝拍攝的裸鼴鼠
“科研的英文很妙，叫‘research’，就是反復探尋。實際上這條路是沒有捷徑的，很多時候，你必須自己一遍遍去試。”他說。
這個“試”的過程非常熬人。在張智輝所在的基礎生物學領域，花5至6年時間磨出一項有質量的研究是很常見的情況。更別說過程中可能會遭遇一些令人崩潰的突發狀況了。 博士三年級時，張智輝就曾經歷過這樣的崩潰瞬間。由于灌水機器發生故障導致鼠籠水袋泄漏，他養在學校動物房的一批兩年齡小鼠全部無法被用于后續實驗了。 “我等了兩年，就要等到用這些小鼠做實驗了，發現全部都不能用了。”再講起這起事故，張智輝臉上平靜了許多。在他看來，做動物衰老實驗就是這樣，需要有足夠強的抗壓能力和規劃能力。 “做小鼠衰老實驗的話，你現在就得計劃到兩年后的實驗，要為兩年后的實驗準備足夠多的小鼠，以應對各種風險。”他說。愛拍照的慢性子
張智輝是云南昆明人，2007年考入云南大學生命科學與技術基地班，2011年進入北京協和醫學院攻讀碩士研究生，2014年夏天畢業后，進入云南省疾控中心工作。
本科及碩士期間，張智輝還沒能體會到做科研的樂趣，直到工作半年后才發覺，科研才是最適合自己的道路。“工作一直在重復同樣的事情，那個時候才意識到，做研究是多么有意思，因為你每天都可以做全新的東西。”于是，張智輝辭職了，脫產申請博士。
“我碩士是做丙肝病毒疫苗開發的，工作以后主要做艾滋病防治工作，從這些經歷中我吸取到的經驗就是，與其花時間花錢去治療一個疾病，不如去預防一個疾病，這樣成本更低。”
于是，張智輝才選擇進入衰老領域。
張智輝身上有種難得的舒展，和他聊天，仿佛時間都慢了一點。
從2017年出國讀博至今，由于疫情及簽證的緣故，他已經有6年多沒回家了。但好在他是和妻子一起出國的，就讀于同一院系的兩個年輕人相互支持，彼此陪伴，也悉心經營著科研之外的小日子。 張智輝是名攝影愛好者，他經常為實驗室的動物們拍攝寫真，同時，還會為愛好漢服的妻子拍攝一些美麗的照片。在他的鏡頭下，時間的紋理變得細膩而悠長，久居實驗室的裸鼴鼠似乎也有了表情。
接下來，張智輝和實驗室的伙伴們也許會將“鏡頭”鎖定到其他的長壽生物。他聯系了一間跟計算生物學和比較生物學交叉的實驗室，想繼續做博后。
“現在這個時代，學科交叉很重要。目前我還不足以完全獨立，博后階段我還想學更多的新技術和實驗方法，多和交叉領域的人溝通交流，然后我也要往多個方向發展，這樣才容易產生新的思路、新的成果。” 譬如靚湯需要慢燉，張智輝的科研之路也是如此。不慌不忙，穩扎穩打，繼續駛向下一個彼岸。論文鏈接：
10.1038/s41586-023-06463-0