973項目最新文章揭示HIV1復制新機制

　　來自中科院上海巴斯德所，浙江理工大學的研究人員發表了題為“Translation of Pur-α is targeted by cellular miRNAs to modulate the differentiation-dependent susceptibility of monocytes to HIV-1 infection”的文章，利用基因轉錄芯片技術，比較了單核細胞和由其分化而成的樹突狀細胞在基因表達上的差異，指出了其中差異表達的基因在HIV- 1復制過程中扮演的作用，提出了宿主細胞限制HIV-1復制的新機制。相關成果公布在FASEB Journal雜志上。

　　文章的通訊作者是上海巴斯德所王建華研究員，第一作者為沈嬋娟博士，這項研究得到來自中科院、國家基金委、973項目及上海市項目等的資助。

　　目前，艾滋病疫苗尚未取得根本性突破，針對艾滋病毒I型(HIV-1)感染的臨床治療藥物主要通過抑制病毒蛋白的功能來抑制病毒的復制，如HIV- 1逆轉錄酶及蛋白水解酶的抑制劑等。但這些針對病毒蛋白的藥物易產生耐藥性，并且毒副作用大，病人依從性差，難以取得預期的理想治療效果。

　　事實上，病毒復制高度依賴于宿主基因的表達，但同時，病毒復制在特定細胞內又會受到某些基因產物的限制。如果換一個角度，從研究宿主細胞與HIV-1復制的限制機制出發，也許能尋找到新的基于宿主分子的抗病毒靶標。例如，FDA批準臨床適用的藥物Maraviroc就是通過封閉宿主細胞表達的HIV-1輔助受體CCR5來抑制病毒感染的。

　　在這篇文章中，研究人員將目標投向了單核細胞：一種限制HIV-1感染的宿主細胞。單核細胞是機體重要的免疫細胞，能夠分化為樹突狀細胞或巨噬細胞，介導機體抗病原的免疫反應。雖然未分化的單核細胞表達HIV-1的受體蛋白CD4與輔助受體蛋白CCR5/CXCR4,但并不能有效地支持HIV-1 的復制性感染。只有當單核細胞分化為樹突狀細胞或巨噬細胞后，HIV-1才能表現出一定程度的復制性感染。HIV-1在單核細胞中表現出在逆轉錄、基因組整合及基因轉錄等方面受到限制。

　　研究人員利用基因轉錄芯片技術并整合生物信息學分析，比較了單核細胞和由其分化而成的樹突狀細胞在基因表達上的差異;研究了差異表達的基因在抑制HIV-1感染中的作用;分析了這些基因在單核細胞中的表達調控機制。他們以Pur-alpha基因為代表，分析了其充分表達對于HIV-1復制的重要性，但在單核細胞內高表達的microRNA抑制了Pur-alpha的翻譯，使得HIV-1不能有效地轉錄，從而限制HIV-1復制。

　　這一基于宿主基因與病毒相互作用的研究，有助于尋找到更理想、穩定長效的抗病毒靶標。除Pur-alpha基因外，借助此研究模式還可以繼續更廣泛地研究其它宿主因子在HIV-1復制中的作用及調控機制,為藥物設計和基因治療提供了廣闊的新思路。