Blood：中美科學家揭示化療導致耐藥性白血病復發之謎

　　化療已使最常見的兒童期癌癥---急性淋巴細胞白血病（ALL）---成為最可治愈的癌癥之一，但是科學家們有證據表明這種治療也可能使某些患者復發。在一項新的研究中，來自中國和美國的研究人員報道由治療引起的突變在某些ALL復發的患者中引起了耐藥性。相關研究結果近期發表在Blood期刊上，論文標題為“Therapy-induced mutations drive the genomic landscape of relapsed acute lymphoblastic leukemia”。

復發ALL中存在化療誘導的突變。圖片來自St. Jude Children's Research Hospital。

　　論文共同通訊作者、美國圣猶大兒童研究醫院計算生物學系主任Jinghui Zhang博士說，“我們的研究揭示了兒童ALL的進化動態，這種進化動態首次表明化療藥物，特別是硫嘌呤類藥物，能夠引起導致患者產生耐藥性的突變發生。”硫嘌呤類藥物是一類在大多數ALL治療階段中使用的藥物。

　　這項研究涉及103名年輕的ALL復發患者。大多數患者在確診后九個月或更長時間復發。分析顯示，這些患者中約有20％在復發時具有與治療有關的突變，其中的一些突變與耐藥性有關。Zhang說：“這些突變特征是特異性的，并且與治療有關，這是因為它們僅存在于復發的ALL患者的基因組中，而不存在于其他兒童癌癥或成人癌癥的基因組中。”

　　論文共同通訊作者、圣猶大兒童研究醫院腫瘤學系主任Ching-Hon Pui博士說，這些發現突顯了對毒性較小的療法和精準醫療方法的需求。處于開發中的候選方法包括諸如CAR-T細胞和雙特異性抗體之類的免疫療法。

　　論文共同通訊作者、圣猶大兒童研究醫院腫瘤學系研究員、藥物科學系研究員Jun J. Yang博士說，“這項研究表明當ALL中出現耐藥突變時，可能需要個體化治療。”另一名論文論文共同通訊作者為中國上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心的周斌兵（Bin-Bing Zhou）教授。

　　復發仍然是主要的死亡原因

　　ALL是最常見的兒童癌癥。通過目前的治療，90％以上的兒童患者成為長期存活者。對白血病復發的患者而言，預后是令人沮喪的。復發導致70％至80％的ALL患者死亡。

　　原因不確定

　　盡管先前的研究已確定了復發特異性的耐藥性突變，但是這些突變的起源尚不清楚。一些科學家提出，ALL復發是由確診時存在的耐藥性白血病細胞驅動的。

　　全基因組測序分析

　　參與這項研究的兒童ALL患者在中國接受了治療。這些研究人員對在診斷和復發時收集的白血病細胞以及正常DNA進行了全基因組測序。該分析還包括對在治療16例患者期間定期收集的白血病細胞進行靶向深度測序。

　　這些研究人員確定了參與藥物反應的12個基因中的復發特異性獲得性突變，包括FPGS，即一個新型的與復發相關的基因。他們還揭示了兩種新的突變模式或特征。他們發現硫嘌呤類藥物引起了這些新的突變特征之一。進一步的研究表明由這類藥物引起的這些突變導致多藥耐藥性。

　　耐藥性和復發時間表

　　這項研究中患者復發的時間表以及參與藥物反應的這12個基因中存在的復發特異性突變為病因提供了線索。

　　大多數患者（55％）在確診后9至36個月內復發，而且復發時藥物治療尚未結束。這組患者在12個耐藥基因中具有最多的復發特異性突變，特別是與較早復發的患者相比。數學建模、突變分析和其他證據表明更早復發可能是由確診時存在的耐藥性腫瘤細胞引起的。

　　這些研究人員提出了一個兩步過程來解釋較晚復發。這個過程指出確診時存在的部分耐藥性腫瘤細胞獲得治療相關的突變，隨后這些耐藥性的腫瘤細胞分裂并最終導致復發。

　　Yang說，“這表明耐藥性并非預料之中的必然。通過改變劑量或治療時間可能能夠預防這一點。”Pui說，基于這些發現，可能需要篩查復發患者的耐藥性突變。

　　參考資料：

　　1.Benshang Li et al. Therapy-induced mutations drive the genomic landscape of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2019, doi:10.1182/blood.2019002220.

　　2.Chemotherapy sometimes set the stage for drug-resistant leukemia at relapse

　　https://medicalxpress.com/news/2019-11-chemotherapy-stage-drug-resistant-leukemia-relapse.html