Blood：斑馬魚造血干細胞發育新的調控機制

　　人和動物的血液形成是一個有序而復雜的動態過程，造血干細胞的發生、分化與成熟受多種調控因子的精細調控。造血干細胞的發育和分化缺陷可引起多種疾病，包括貧血、免疫異常以及白血病等。近年來國外一個課題組應用全外顯子組測序技術，發現一些剪接因子基因突變與骨髓增生異常綜合征(MDS)以及繼發性急性髓系白血病(sAML)等相關，提示剪接調控在造血干細胞發育和分化過程中起著重要作用。

　　華中科技大學生命科學與技術學院劉木根教授團隊在斑馬魚造血發育研究中取得重要進展。該團隊研究論文“BCAS2 is essential for hematopoietic stem and progenitor cell maintenance during zebrafish embryogenesis”在血液學領域的頂尖期刊Blood在線發表。生命學院博士后于珊珊與蔣濤副教授為該論文共同第一作者，劉木根教授與武漢大學基礎醫學院羅大極副教授為共同通訊作者。

　　BCAS2基因首先在乳腺癌細胞中克隆，隨后的研究發現其表達產物BCAS2蛋白是剪接體的一個重要組成成分，參與pre-mRNA到成熟mRNA的剪接過程。BCAS2在調節細胞生存和發育過程中發揮重要作用，但其是否在體內造血發育過程中發揮作用尚未見研究。

　　劉木根課題組前期研究發現，BCAS2能夠調控HSF4蛋白穩定性和轉錄活性，在維持晶狀體發育和分化中發揮作用。為探討BCAS2在體內的生理功能，該研究團隊和武漢大學羅大極副教授合作，應用TALEN技術構建了bcas2斑馬魚基因敲除模型。他們發現在斑馬魚中，BCAS2與造血干細胞存在共定位，敲除bcas2導致斑馬魚次級造血干細胞的形成顯著減少。

　　進一步分析造血干細胞發育和分化異常的分子機制，他們發現bcas2突變引起p53及其下游靶基因的表達顯著升高，并導致造血干細胞發生凋亡。進一步的機制研究發現，BCAS2參與Mdm4的剪接，在斑馬魚中敲除bcas2引起Mdm4基因6號外顯子發生異常剪接，而正常Mdm4表達下調，從而促進了p53的轉錄活性，最終導致造血干細胞凋亡。

　　于珊珊等的研究結果表明，剪接因子在造血干細胞發育和分化中發揮重要作用。由于純合致死效應，剪接因子在個體發育過程中的生物學效應一直未能得到很好的研究。斑馬魚具有體外受精和胚胎體外發育的優勢，是研究早期發育的良好動物模型。后續研究將發現不同剪接因子在造血中的作用，揭示造血干細胞形成、維持、分化的新的信號通路，為闡明因造血干細胞缺陷而引起的人類血液疾病發病機制提供新的切入點。