Blood：餓死癌細胞的治療策略

　　最近，美國桑迪亞國家實驗室、馬里蘭大學和休斯敦MD 安德森癌癥中心的研究人員，就一種可以摧毀致命兒童疾病（急性淋巴細胞白血病）和其他癌癥的藥物，提交了ZL申請。相關研究結果最近發表在國際著名血液學雜志《Blood》。延伸閱讀：Nature子刊：測序揭開白血病復發之謎。

　　桑迪亞國家實驗室研究人員Susan Rempe 說：“大多數藥物必須進入癌細胞才能殺死它。相反，我們的方法是不給癌細胞提供必需的營養物質，基本上餓著它，直到它自我毀滅。”

　　所去除的營養物質稱為天冬酰胺，癌細胞自己不能產生這種物質。但真相遠不止這些。

　　眾所周知，使用藥物殺死癌細胞的化學嘗試，經常會讓患者不適。癌癥藥物左旋門冬酰胺酶2型（L-ASN2）的主要作用是消耗天冬酰胺，副作用一般可歸因于化學相似分子（稱為谷氨酰胺）的相應消耗。所有的人類細胞都需要天冬酰胺和谷氨酰胺才能生存，因為它們每一種對于關鍵的生物過程來說，都是至關重要的。雖然大多數正常細胞可以自己合成天冬酰胺，但某些癌細胞卻不能。所以，用于癌癥的理想的營養剝奪策略，需要一個艱難的平衡做法：從血液中去除足夠多的天冬酰胺，以削弱癌癥，但卻留下足夠多的谷氨酰胺，因此患者能耐受化療。

　　桑迪亞國家實驗室和馬里蘭大學的研究人員，進行了分子計算機模擬，來預測哪些基因突變會產生引入L-ASN2（常用來治療某些類型的白血病）時所獲得的理想效果。科學家們的模擬，成功確定了這種酶氨基酸鏈中的一個點，從理論上說，這個點上的一個突變就可以消除藥物對谷氨酰胺不必要的攻擊。

　　Rempe說：“從技術上說，我們模擬這兩個分子的哪些部分與這種酶接觸。然后我們意識到，通過替換這種酶的一條氨基酸鏈，我們就可以通過刪除它與這種酶的接觸，而避免谷氨酰胺的降解。”

　　在計算機模擬中，這些變化看上去很有前景，因為天冬酰胺和谷氨酰胺之間最顯著的區別是，它們與特定氨基酸之間相互作用的方式。

　　Rempe說：“這使我們認為，在那一位置的化學變化是關鍵。”它需要一個突變來改變氨基酸的化學性質。突變是通過與MD Anderson的合作者共同完成的，他們使用DNA替換來影響這個變化。

　　Rempe說：“大多數研究人員都認為，從患者的血液中去除谷氨酰胺，是之前使用這種酶藥物的問題。我們的模擬實驗指出了如何避免這個問題。”

　　在試管實驗中，這種新藥不會影響谷氨酰胺。培養皿跟蹤試驗表明，這種突變酶可殺死各種癌癥。

　　MD Anderson癌癥中心正在進行的實驗室小鼠測試，將于2016年初完成，Rempe說，如果實驗是成功的，將緊接著進行人體試驗。

　　她說：“如果我們錯了，保持谷氨酰胺的完整性并不是癌癥問題的答案，我們會繼續調查，因為我們認為將會發現一些東西。”

　　她解釋說：“因為我們使用了高分辨率的計算方法，來重新設計抗癌藥物，使其發揮不同的作用，在這種情況下，只作用于天冬酰胺。實驗室試驗表明，這些預測得以驗證，新藥物會殺死多種白血病。我們希望我們的方法可以在更多的癌癥中，達到同樣的效果。但如果沒有，那么我們將測試相反的策略：重新設計這種酶，來破壞谷氨酰胺，并保持天冬酰胺完整。或調整這種酶，以一種選取的比例降解兩種分子。我們正在研究如何控制這種酶。”

　　桑迪亞國家實驗室的抗癌研究，也可以應用于構建協助生物防御的酶。Rempe說：“如果我們能設計一種酶來分解特定的小分子，而不是通過與無毒分子相互作用，那么我們就能用我們的技術，來開發更安全和更有效的酶。”