CXCR2表達／活性的缺失在黑色素腫瘤的關鍵機制

　　趨化因子及其受體已被證明在調節腫瘤的生長、進展、轉移和對免疫治療的反應中發揮重要作用。盡管趨化因子最初被認為是用于引導白細胞遷移的趨化劑,但越來越多的證據表明,它們可以調節更廣泛的細胞類型中的其他功能,包括癌細胞。

　　近日,來自美國TVHS退伍軍人事務部的研究者們在Molecular Cancer雜志上發表了題為“CXCR2 expression during melanoma tumorigenesis controls transcriptional programs that facilitate tumor growth”的文章,該研究提供了新的機制洞察力,揭示了黑色素瘤腫瘤前體細胞中CXCR2表達/活性的缺失如何導致腫瘤負擔的減輕和抗腫瘤免疫微環境的創建。這種機制導致腫瘤抑制轉錄因子Tfcp2l1的表達增加,同時涉及生長調節、腫瘤抑制、干性、分化和免疫調節的基因的表達發生變化。這些基因表達的變化與包括AKT和mTOR在內的關鍵生長調節通路的激活減少相一致。

　　雖然已知CXCR2趨化因子受體在腫瘤生長和治療反應中發揮關鍵作用,但在誘導腫瘤形成過程中CXCR2在腫瘤前體細胞中的表達之間尚未建立直接聯系。

　　為了研究CXCR2在黑色素瘤發生中的作用,研究者建立了他莫昔芬誘導的酪氨酸酶啟動子驅動的BRAFV600E/PTEN-/-/CXCR2-/-和NRASQ61R/INK4a-/-/CXCR2-/-黑色素瘤模型。此外,還研究了CXCR1/CXCR2拮抗劑SX682對BRAFV600E/Pten-/-和NRASQ61R/INK4a-/-小鼠及黑色素瘤細胞系的作用。

　　研究者使用RNAseq、mMCP計數器、ChIPseq和qRT-PCR、流式細胞術和反向磷酸蛋白分析(RPPA)來探索CXCR2影響這些小鼠模型中黑色素瘤發生的潛在機制。

　　在黑色素瘤誘導過程中,CXCR2的基因缺失或CXCR1/CXCR2的藥物抑制導致了基因表達的關鍵變化,從而降低了腫瘤的發病率/生長,并提高了抗腫瘤免疫。有趣的是,在CXCR2消融后,關鍵的腫瘤抑制轉錄因子Tfcp2l1是在這三個不同的黑色素瘤模型中唯一顯著誘導的log2倍變化大于2的基因。

　　本數據支持將CXCR1/CXCR2拮抗劑與黑色素瘤患者的免疫治療相結合。與這一概念一致,我們已經證明了CXCR2的拮抗作用上調了PD-L1的表達,并增強了黑色素瘤細胞對抗PD-1的反應。

　　此外,CXCR1/CXCR2拮抗劑聯合抗PD-1目前正在進行治療黑色素瘤的臨床試驗(NCT03161431)。展望未來,確定最有可能對這種聯合療法有反應的患者亞群并制定最大反應方案將是至關重要的。