Cell子刊：一種好蛋白變壞引發癌癥

　　最近，美國斯克里普斯研究所（TSRI）的科學家進行的一項新研究，闡明了某些癌癥的原因，包括乳腺癌和白血病。

　　在這項新的研究中，研究人員發現，一種關鍵蛋白——稱為細胞周期蛋白E（cyclin E），如果太多，就會減慢DNA復制，并在細胞分裂時引入潛在有害的癌癥相關突變。相關研究結果發表在五月七日的Cell子刊《Current Biology》。

　　本文資深作者、TSRI教授Steven Reed說：“細胞周期蛋白E的過度表達，是引發癌癥的一個原因。”

　　一個好蛋白變壞

　　一個細胞在分裂成兩個完全相同的子細胞之前，必須復制其DNA。每一輪的細胞分裂都伴隨有DNA復制錯誤的風險——有些區域可能被復制、刪除或出故障的可能性。

　　在正常細胞中，cyclin E可結合并激活一種酶——Cdk2，其開始DNA復制過程。細胞只需要適量cyclin E就能正常分裂。不幸的是，一些基因突變可導致細胞中產生過多的cyclin E。

　　Reed和TSRI的同事最初發現了cyclin E，Reed實驗室以前的研究表明，異常高水平的cyclin E與染色體不穩定有關，從而使得細胞分裂時染色體更有可能獲得更多突變。研究人員發現，cyclin E經常在腫瘤細胞中過度表達，這種過度表達與乳腺癌患者的生存率下降有關。

　　在這項新的研究之前，科學家們并不知道，cyclin E究竟如何將染色體不穩定和錯誤引入到DNA中。

　　DNA“拉鋸戰”

　　研究人員通過比較正常人乳腺細胞和被誘導過度表達cyclin E（與一些乳腺癌細胞中看到的水平相同）的人乳腺細胞，研究了cyclin E的作用。

　　在TSRI研究助理Leonardo Teixeira帶領的一項實驗中，研究人員發現，在cyclin E 失控的細胞中，DNA復制的時間明顯較長。事實上，這些細胞似乎在DNA被復制之前就進入細胞分裂的下一階段。有趣的是，他們發現，染色體上一小部分非常特殊的區域經常不能完全復制。

　　然后，研究人員在細胞分裂過程后期篩查了cyclin E失控的細胞，以發現錯誤，此時原始細胞開始分離成獨立的子細胞。通過觀察熒光蛋白標記的染色體，他們發現， cyclin E失控的細胞其子細胞的染色體，在沒有完成復制的地方粘在一起。

　　Reed說：“你可能看到一場拉鋸戰正在進行。這將導致其中一條染色體脫離或兩條染色體各到一邊去。”研究人員發現，異常DNA把子細胞“橋接”在一起——他們甚至看到細胞中有大塊的染色體塊扯下，漂浮在附近。在這些異常分裂發生后， 在cyclin E失控的細胞中，有三分之一的細胞在特定區域表現出DNA缺失，之前這些區域被確定為在細胞分裂前趨于無法完成復制。

　　與癌癥的聯系

　　接下來，研究人員研究了“cyclin E失控的細胞中DNA缺失所導致的遺傳不穩定性，如何可能導致癌癥”。

　　有趣的是，許多具有DNA缺失的位點，其中的DNA已知很脆弱或難以復制。

　　使用腫瘤DNA序列數據庫，他們發現，在他們細胞學研究中所確定的16個DNA區域中，有6個在乳腺腫瘤中表現出損傷，可能與cyclin E的過度表達直接相關。在cyclin E失控的細胞中，普遍受損的一個區域，甚至與一種白血病（稱為混合譜系白血病）中一個常見的錯誤區域相匹配，cyclin E已經被證明是這種疾病的一個促成因素。

　　這項工作提出了一個尚待解答的問題：細胞如何能在所有染色體被完全復制之前進行分裂。人們曾經認為，存在某種“檢查點”，可防止此類事故的發生。Reed認為，這些未完成復制的區域足夠小，因此能繞過細胞“檢查點”，在這樣的情況下保持細胞分裂，并積累潛在有害的突變。

　　Reed說，他們研究團隊下一步將對經受cyclin E過表達傷害的細胞，進行基因組測序，以完全理解這些缺失如何引發了癌癥。