Cell子刊：蛋白酶體的新調節機制

　　泛素-蛋白酶體系統的功能紊亂與多種疾病有關，包括嚴重的神經退行性疾病(如阿爾茨海默癥和帕金森癥)、特定類型的癌癥和一些肌肉退化疾病。

　　蛋白酶體是一種大型蛋白復合體，負責通過降解蛋白，來維持細胞內的蛋白平衡。泛素是一個作為標簽的小蛋白，帶有泛素標簽的蛋白會被蛋白酶體摧毀。如果這一系統無法有效工作，異常蛋白就會在細胞內累積。如果這一系統過于活躍，就會摧毀一些細胞所需的正常蛋白。在這兩種情況下，細胞功能都會受到破壞，甚至導致細胞死亡。

　　蛋白酶體的活性會隨著年齡增長而衰減。不過此前人們并不了解，在生物衰老的過程中，蛋白酶體受到了怎樣的調節。現在，芬蘭赫爾辛基大學的科學家們，發現了調節蛋白酶體活性的一個重要機制，文章發表在Cell旗下的Cell Reports雜志上。

　　“insulin/IGF-1信號(IIS)在許多生物中調控衰老進程，我們希望了解蛋白酶體是否也受到這一信號的影響。研究結果顯示，IIS的減少能增加蛋白酶體的活性，”領導這項研究的Holmberg-Still說。

　　研究人員對線蟲(C. elegans)進行了研究，發現IIS是通過FOXO轉錄因子DAF-16和UBH-4酶，對蛋白酶體產生影響。研究顯示，在特定類型的細胞中，DAF-16會抑制ubh-4的表達。而ubh-4這種酶能削弱蛋白酶體的活性。

　　“我們在體外培養的細胞中，證明人類細胞也存在同樣的機制，”Holmberg-Still說。他們發現，當uchl5酶(相當于人類中的ubh-4)表達量降低時，蛋白酶體的活性增強，更多的有害蛋白被降解。這項研究闡明了調節蛋白酶體活性的一個關鍵機制，可以幫助人們開發新藥，治療與蛋白酶體功能紊亂有關的疾病。

　　“我們的研究顯示，衰老和相關信號通路對蛋白酶體活性的影響是有組織特異性的。”文章的第一作者Olli Matilainen說。

　　研究人員指出，增加蛋白酶體活性，有助于治療神經退行性疾病。而特異性強的蛋白酶體抑制劑，可以用于癌癥治療。目前，已經有一些蛋白酶體抑制劑被用來治療癌癥，但這類藥物無法特異性靶標組織，毒副作用較大。目前，研究團隊正在深入解析，調節蛋白酶體活性的組織特異性機制，并希望將研究成果用于臨床。