Cell新文章揭示代謝的開關

　　來自加州大學舊金山分校的研究人員在新研究中確定了激活棕色脂肪細胞的關鍵。棕色脂肪細胞的主要功能是燃燒脂肪分子而非儲存它們，這使得這些細胞成為了抗肥胖藥物研究的焦點。

　　不同于小鼠和熊等其他哺乳動物，棕色脂肪在人體內燃燒卡路里生成熱量的重要性只在近年來才受到重視。直到不久前人們都認為在人類棕色脂肪只存在于嬰兒體內。科學家們現在知道了成人也擁有少量但重要的棕色脂肪沉積，而尤其困擾著日益增長的肥胖群體的白色脂肪在成人體內則更為顯而易見。

　　棕色脂肪可被低溫激活，且其他的研究表明諸如暴飲暴食等其他刺激也可以激活棕色脂肪。一旦被激活，棕色脂肪細胞基本上會將脂肪分子內的能量轉變為熱――這一過程被理解為是熊冬眠維持體溫以及大量體表暴露的小型哺乳動物保暖的一種途徑。

　　在10月12日的《細胞》(Cell)雜志上，加州大學舊金山分校生理學副教授Yuriy Kirichok與博士后研究人員Andriy Federenko以及加州大學伯克利分校的助理教授Polina Lishko博士發現一種蛋白觸動了導致棕色脂肪細胞內脂肪燃燒的生物化學機制。

　　Kirichok說新發現表明找到一個分子能將這一機制維持在“on”的位置促進體內脂肪燃燒是有可能的。然而這一策略是否適用于控制體重目前還不清楚。

　　Kirichok說當前研究的焦點解偶聯蛋白1(UCP1)長期以來為人所知是棕色脂肪產熱能力的必要條件。這一蛋白只在棕色脂肪中激活，這種特異性使得它看似是一個很好的靶點，然而在脂肪細胞內對藥物產生反應生成的的回路有可能證實是復雜的。

　　無論如何，在該研究中Kirichok開發和使用的技術應該證實同樣適用于研究影響細胞內能量代謝的其他關鍵蛋白。

　　Kirichok 說：“低水平的棕色脂肪與肥胖相關，我們已經證實了脂肪酸如何直接附著UCP1，幫助破壞了線粒體跨膜電位，從而引起細胞燃燒更多脂肪生成熱量來恢復這一電位。”

　　了解脂肪燃燒過程

　　每個細胞中都有稱為線粒體的細胞器，作為細胞的發電廠通過稱為氧化磷酸化的代謝過程將食物能量轉變為細胞的首要燃料ATP

　　在氧化磷酸化過程中，來自脂肪酸的化學能源生成線粒體跨膜電壓梯度，電壓梯度的潛在能力隨后用于生成ATP。

　　與置于你口袋中的9伏特電池可能通過硬幣連接，電池被耗盡的同時產熱相似，UCP1有點類似于短路降低了通常通過氧化磷酸化生成的線粒體跨膜電位。

　　相比于其他類型的細胞，包括白色脂肪，棕色脂肪更大程度上塞滿了線粒體。豐富的線粒體導致了細胞呈棕色。然而在棕色脂肪線粒體中，ATP生成處于次要地位，UCP1分子嵌入這些細胞的線粒體膜內消除線粒體電位，驅動消耗脂肪，將其轉化為熱而非ATP。

　　為了探討脂肪酸與棕色脂肪線粒體內UCP1之間長期以來令人迷惑的關聯，Kirichok研究小組使用了一種稱作“膜片鉗”的高度改進技術版本追蹤了電流。這一技術使得研究人員能夠記錄來自單個線粒體的電活動和電流。Kirichok 和Lishko過去利用這一技術鑒別了人類卵子受精過程中的一個關鍵事件。

　　Kirichok說人們知道UCP1消除線粒體電位的作用已有20年。此外，來源食物的長鏈脂肪酸長期已知是UCP1激活和產熱的必要條件。然而一直以來并不清楚脂肪酸存在與UCP1功能的關聯。

　　利用Kirichok改進的膜片鉗技術，加州大學舊金山分校的研究人員能夠直接地追蹤不同實驗條件下線粒體跨膜電流的改變，并推測生物化學上發生的事件。他們推論出UCP1并沒有像通過帶電粒子的簡單通道那樣發揮功能。相反，蛋白質捕獲了脂肪酸，利用它們運輸正電荷氫離子(質子)進入了線粒體。

　　Kirichok解釋說隨著越來越多的質子通過UCP1進入線粒體，線粒體內膜跨膜電位消除。需要另外數輪的氧化磷酸化和脂肪燃燒來恢復電位。在這一過程中熱量產生。

　　棕色脂肪對冷產生反應的產熱作用還涉及神經系統。神經遞質分子去甲腎上腺素附著到棕色脂肪細胞表面的一種受體上，引發一連串細胞內事件，包括將來自食品的甘油三酯分解為UCP1所需的脂肪酸。

　　鑒于在維持細胞活力中的關鍵作用，線粒體日益成為了研究人員關注的焦點，他們好奇與線粒體在各種疾病中有可能是如何發生功能失常的。Kirichok說他打算繼續利用膜片鉗來研究如何控制線粒體中的能量和代謝。