Cell新文章：機體衰老的“時鐘”

　　人體有一個內部生物鐘，密切對應著24小時光暗循環周期，人類的作息模式很大程度上就是由生物鐘支配。這一生物鐘還可以控制機體的其他功能，例如代謝和體溫調節。

　　動物研究發現，當晝夜節律紊亂之時，就會出現諸如肥胖等健康問題和糖尿病等代謝疾病。針對夜班人員展開的研究，也揭示他們的糖尿病易感性增高。

　　來自麻省理工學院的一項新研究發現，從前證實對抗衰老疾病的一個基因——SIRT1在控制這些晝夜節律中起重要的作用。相關研究論文發表在6月20日的《細胞》(Cell)雜志上。

　　研究人員發現，在正常小鼠中晝夜節律功能隨著衰老而減退，提高大腦中SIRT1的水平可以阻止這種衰退。相反，喪失SIRT1功能則可損害年輕小鼠的晝夜節律控制，由此模擬出正常衰老過程中發生的事情。

　　論文的資深作者、麻省理工學院生物學教授Leonard Guarente說，由于正常小鼠中也發現SIRT1蛋白隨著衰老而減少，這些研究結果表明，用藥物提高人體SIRT1的活性具有廣泛的健康利益。

　　“如果我們能夠隨著年齡的增大，盡可能地維持SIRT1的活性，那么我們就有可能延緩大腦中這一重要生物鐘的老化，并由此獲得健康利益，”Guarente說。

　　按照規定的時間行事

　　在人類和動物中，晝夜節律遵循著一個大致為24小時周期的模式，受到位于下丘腦的大腦晝夜節律控制中心——視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)的操控。

　　Guarente說：“生理上發生的幾乎所有的一切，真的都是遵循晝夜節律周期進行。現在的一個新觀點認為，晝夜節律周期對于維持健康極為重要，如果它被打破，在健康方面以及或許在衰老過程中就要品嘗苦果。

　　去年，Guarente發現健康的晝夜節律周期與小鼠壽命延長有關。而一直以來的研究證實，SIRT1可以延長許多動物的壽命，這使得他不禁想知道 SIRT1有可能在這一現象中發揮了什么樣的作用。在15年前，Guarente第一次揭示了SIRT1與衰老的聯系。SIRT1是細胞應激反應的一個重要調控因子，協調多種激素網絡、蛋白和基因，幫助維持細胞活力和健康。

　　為了探討SIRT1在晝夜節律控制中的作用，Guarente和同事們構建出了大腦中SIRT1表達水平不同的轉基因小鼠。一組小鼠具有正常的SIRT1水平，另一組不表達SIRT1，還有兩種表達過量的SIRT1(分別是正常的2倍和10倍)。

　　缺乏SIRT1的小鼠(23.9小時)相比正常小鼠(23.6小時)晝夜節律周期略有延長，而SIRT1水平提高10倍的小鼠晝夜節律周期縮短(23.1小時)。

　　在SIRT1水平正常的小鼠體內，研究人員證實了從前的研究發現，當12小時光/暗周期遭到破壞時，相比于年老的小鼠，年輕小鼠更容易重新調整他們的晝夜節律周期。然而，他們第一次證實，SIRT1過量的小鼠隨著年齡增大晝夜節律控制不會一樣地衰退。

　　研究人員發現，SIRT1是通過調控BMAL和CLOCK基因來執行這種控制的，后者是這一重要生物鐘的兩個重要的護衛者。

　　增強晝夜節律功能

　　Guarente說，越來越多的證據表明，能夠對大小不同程度的光/暗周期破壞做出反應，對于維持健康的代謝功能至關重要。

　　Guarente 說：“實際上，由于光周期不斷地在改變，我們每天都在經驗微小的時差反應。大量的小鼠研究表明，盡管年輕小鼠做得極好，年老的小鼠卻存在問題。在人類可能也是這種情況。”

　　如果是這樣的話，通過將SIRT1激活子傳遞至大腦中，或是開發出藥物增強晝夜節律控制系統的另一部分，來增強晝夜節律功能有可能可以治療或預防衰老疾病。

　　“我認為，我們應該著眼于大腦生物鐘機器的各個方面，任何可以隨著衰老維持這一機器的干預措施應當都是有益的。SIRT1是一個進入點，因為我們已經在小鼠中證實，遺傳維持SIRT1可幫助維持生物鐘功能。

　　現在，人們正在針對糖尿病、炎癥和其他的疾病進行一些SIRT1激活子測試，但目前這些SIRT1激活子還不能通過血腦屏障，可能無法到達SCN。但Guarente認為設計一些能夠進入大腦的SIRT1激活子，是有可能實現的。

　　Guarente實驗室的研究人員現正在調查健康、晝夜節律功能與飲食的關系。他們懷疑，高脂飲食可能導致了生物鐘紊亂，而促進SIRT1激活則能消除這一效應。