Cell癌癥特刊：癌癥免疫療法抗性面面觀

　　 癌癥免疫療法可在不同類型已擴散癌癥的患者體內激發持久的抗腫瘤免疫應答。但它在取得突破性的治療進展的同時，也遇到了普遍存在的治療無效案例。要想進一步擴大癌癥免疫療法的應用范圍，我們應了解限制該療法發揮療效的機制，包括癌細胞和免疫系統間持續演變和動態的相互作用，以設計出有效的應對方案，克服癌癥免疫療法抗性。最近，《細胞》出版了“癌癥特刊”，特刊上的一篇文章對這一問題進行了總結性論述，我們對此進行了簡要概括，讓大家一睹為快。

　　目前，已有的癌癥免疫療法思路主要包括抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4、CAR-T和TCR-T等療法，通過增強機體內固有的T細胞抗腫瘤反應，以殺傷癌細胞。然而，臨床實踐表明，上述療法往往對于大多數的患者并無顯著效果，盡管有在一部分患者身上取得了持久的療效。這昭示著我們進一步了解造成癌癥免疫療法抗性產生機制的重要性。

　　從發生上來看，癌癥免疫療法抗性可分為原發抗性、繼發抗性和獲得抗性。原發抗性是指，患者對于初次接受的癌癥免疫療法治療便無反應；繼發抗性則是，腫瘤雖然可被免疫系統識別，但對免疫攻擊產生了適應，形成保護性的機制；獲得抗性是指，癌癥免疫療法起初對腫瘤有效，但過了一定時期后，腫瘤演化出抗性或者初始時便有的抗性癌細胞被療法所選擇，最終導致腫瘤復發。這些抗性機制會抑制T細胞對癌細胞的識別和攻擊，其產生的因素可源于癌細胞之內，也可以源自癌細胞之外。

　　癌細胞內源性因素

　　源于癌細胞之內的抗性產生因素主要包括以下六種：

　　1. MAPK信號通路變異和/或PTEN基因缺失

　　致癌性的MAPK信號通路變異可激發VEGF和IL-8等蛋白的合成和分泌，具有抑制T細胞招募和活性的效果。能夠調控PI3K信號活性的PTEN基因缺失可起到類似的效果。PTEN基因缺失普遍存在于多種腫瘤中，包括30%的黑色素瘤。

　　2. WNT/β-catenin信號通路變異

　　如果由于β-catenin降解機制異常等原因導致癌細胞內β-catenin水平偏高，WNT/β-catenin信號通路就可能會處于持續性的活化狀態，同樣可阻止T細胞接近癌細胞。

　　3. IFNγ信號通路失活

　　T細胞本可以通過分泌IFNγ作用于癌細胞，以增強其腫瘤抗原的呈遞，招募其他免疫細胞，并直接起到抑增殖、促凋亡的效果。不過，一旦癌細胞內自其表面的IFNγ受體下游的IFNγ信號通路組分發生變異，如JAK1激酶和STAT轉錄因子的失活性突變，便可使癌細胞得以逃避T細胞的影響。

　　4. 腫瘤抗原缺乏

　　部分癌細胞可能缺乏產生腫瘤抗原的突變，不會表達腫瘤抗原，使得T細胞無從識別。在腫瘤進展中，部分癌細胞可能發生一定的去分化，呈現出類似干細胞的特點，使得腫瘤抗原的表達減弱，甚至可能失去合成其所需的基因突變。

　　5. 抗原呈遞機制缺陷

　　即便有腫瘤抗原，如果抗原呈遞機制存在缺陷（如MHC表達的缺失），腫瘤抗原將無法被呈遞至癌細胞表面，同樣無法引起T細胞的反應。在一些病例中，患者T細胞的B2M蛋白表達會出現減弱乃至缺失，或者發生失能性突變。B2M是進行抗原呈遞的MHC復合體的組分之一，為后者的正確折疊及細胞膜定位所必需。

　　6. 持續性的PD-L1表達

　　一些癌細胞可持續性地表達免疫抑制性的PD-L1配體，從而阻斷T細胞的抗腫瘤反應。盡管對抗PD-1/PD-L1療法敏感性的影響尚有爭議，持續性的PD-L1表達已被發現會對其他癌癥免疫療法的產生抑制效果。

　　癌細胞外源性因素

　　癌細胞之外的抗性產生因素源自腫瘤微環境，主要包括以下六種：

　　1. 調節性T細胞(Treg)

　　Treg細胞本是在機體正常的免疫忍耐機制中發揮著中心作用，防止免疫系統攻擊正常組織。然而，Treg也會通過分泌IL-10、IL-35和TGF-β等細胞因子，抑制效應T細胞的抗腫瘤反應。在腫瘤微環境中就往往存在著Treg，可降低癌癥免疫療法的效果。

　　2. 髓源抑制細胞(MDSC)

　　研究顯示，腫瘤微環境中的MDSC會降低癌癥免疫療法的療效，而將PI3K激酶抑制或敲除則會逆轉MDSC的免疫抑制性作用。

　　3. 腫瘤相關巨噬細胞(TAM)

　　臨床研究顯示，腫瘤微環境中的TAM往往與患者較差的預后相關。TAM可直接以其表面的PD-L1等機制抑制T細胞的抗腫瘤免疫應答。不過，人們可通過阻斷TAM表面的巨噬細胞集落刺激生長因子受體CSF-1R，以增強癌癥免疫療法的療效。

　　4. 抗腫瘤免疫信號引起的免疫抑制機制

　　免疫應答是一個動態的過程。有時候，一些激發抗腫瘤免疫應答的信號也會引起免疫抑制機制。比如，T細胞的活化會上調免疫檢驗點CTLA-4的表達；效應T細胞分泌的抗腫瘤因子IFNγ會促進T細胞、巨噬細胞和癌細胞表達PD-L1，以及T細胞表達吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)、細胞粘附因子CEACAM1等免疫抑制性蛋白。

　　5. 免疫抑制性細胞因子

　　在腫瘤微環境中，癌細胞和巨噬細胞等可表達或分泌一些免疫抑制性細胞因子，如可加強Treg活性的TGF-β、抑制T細胞增殖和細胞毒活性的腺苷、合成腺苷所需的酶CD73。

　　6. 趨化因子及其受體

　　癌細胞可分泌CCL5、CCL7和CXCL8等趨化因子，結合于MDSC表面的趨化因子受體CCR1或CXCR2等；也可分泌CXCL12，結合于Treg表面的CXCR4，從而招募上述兩種免疫抑制性細胞來到腫瘤微環境中，降低癌癥免疫療法的效果。

　　癌癥免疫療法療效評估

　　上述抗性產生因素的復雜和多樣性提示了對患者腫瘤進行治療前診斷的必要性，以指導對癌癥免疫療法的選擇和可能產生抗性的評估。如果能夠在整個療程中對腫瘤進行取樣分析，便有望對癌癥免疫療法的響應和可能的抗性發生做到較完整的了解。目前，已有數種生物學指標可用于參考。

　　1. 腫瘤突變負荷

　　通常，腫瘤的突變負荷越高，其具有的能引發免疫應答的腫瘤抗原也就會越多，從而使得腫瘤對癌癥免疫療法產生響應的可能性越高。

　　2. 免疫學標記

　　治療前腫瘤樣本中的免疫學指標也是十分有用的信息，包括CD8陽性T細胞的密度和分布、PD-L1表達量和T細胞克隆性等。綜合上述指標可幫助對免疫檢驗點抑制劑的療效進行評估。

　　克服癌癥免疫療法抗性

　　基于上述的發現和理解，人們正在開發多種克服癌癥免疫療法抗性的方案。其中，組合療法是常用的手段。

　　1. 免疫檢驗點抑制劑組合

　　通過聯合施用具有不同靶標的免疫檢驗點抑制劑藥物，如CTLA-4和PD-1，可顯著提高治療的響應率，目前已在晚期黑色素瘤患者身上取得了提高總生存率的成效。

　　2. 癌癥免疫療法與靶向突變藥物組合

　　某些分子靶向抗癌藥物可與癌癥免疫療法一起可產生顯著的協同作用。以可導致黑色素瘤的BRAF基因突變為例，單獨使用BRAF靶向藥物的療效也許并不持久，但卻可能改變腫瘤的微環境，使其向抗腫瘤的有利方向發展，包括腫瘤抗原和MHC表達增加、T細胞浸潤增加、免疫抑制性細胞因子水平下降、T細胞活性增強乃至PD-L1表達增加等。這些變化將顯著提高癌癥免疫療法的效果。

　　結語

　　癌癥免疫療法的發展在近年來突飛猛進，正從實驗室逐步走向臨床。然而，癌癥免疫療法帶來的益處目前只能惠及某些癌癥類型中的少部分患者，而即便在這當中也有相當的比例在起初對療法產生響應后又出現腫瘤復發。要想使此療法造福大部分的患者，人們需要找到能增強癌癥免疫療法療效的機制，以及造成原發、繼發、獲得抗性的癌細胞內外機制。對上述機制的闡明是克服癌癥免疫療法抗性的必要前提。