CellReports：TP53突變在癌癥中的新模式和新功能

　　TP53是研究最廣泛的癌癥基因之一，以其抑癌作用而聞名。它能感知細胞的壓力或損傷，并相應地阻止細胞分裂或引發細胞死亡，從而阻止受損細胞的繁殖。該基因的突變消除了一個關鍵的細胞故障安全機制，是導致癌癥的一個步驟。貝勒醫學院的研究人員對TP53突變進行了最全面的研究，以更好地理解導致這一重要基因失活的過程。他們的研究結果發表于Cell Reports，揭示了基因如何發生突變，以及這些突變如何有助于預測臨床前景。

　　貝勒醫學院的微生物和分子病毒學教授Dr. Larry Donehower領導的團隊研究了10225名患者、包含32個不同的癌癥的樣本的癌癥基因組圖譜，并將他們與另一含80000突變的數據庫中的數據作對比。通過對這個大數據樣本的分析，他們對TP53基因突變如何影響癌癥有了更深入的了解。

圖片來源：NIH

　　研究小組發現，在所有被研究的癌癥類型中，存活率較低的患者中TP53突變更為頻繁。但他們也找到了一種更準確預測預后的方法。Donehower說，他在突變的TP53腫瘤中發現了四個上調基因，它們的表達與患者的預后有關。

　　貝勒Dan L Duncan癌癥中心(Dan L Duncan Cancer Center at Baylor)的成員Donehower說，“如果這四種基因的表達水平很高，那么病人的預后就更有可能很差。相反，如果患者的這些基因表達非常低，他可能活得更長，預后也更好。這將讓你更好地了解他的未來，而不僅僅是知道他是否存在TP53突變。”

　　在染色體水平上，研究小組發現TP53基因丟失有一個明顯的模式。

　　Donehower說：“在一些癌癥基因中，你會看到這兩個基因的一個副本丟失或變異。超過91%的癌癥同時失去了TP53基因，而不僅僅是一個。”

　　第二種基因丟失是由于突變、染色體缺失或基因復制造成的。但是，Donehower說，基因復制的情況發生的速度比以前認為的要高得多。

　　研究還表明，TP53突變與基因組不穩定性密切相關，提示正常蛋白在監測染色體完整性方面的作用。在大多數TP53突變瘤中，其他抑癌基因被刪除，而促使癌癥發生的癌基因被擴增。

　　雖然有很多關于TP53的研究，但這是第一次使用五種不同的數據收集方法來檢測如此大量的腫瘤和癌癥類型。Donehower說，這項研究的規模使他的團隊能夠注意到模式和相關性，這在較小的樣本中可能并不明顯。

　　“大多數關于TP53的研究都集中在一種癌癥類型上，” Donehower說。“觀察32種不同的癌癥類型，你會發現無論哪種癌癥類型，某些模式都是成立的。”

　　該研究的作者、貝勒醫學院Lester and Sue Smith乳腺中心癌癥基因組學主任David Wheeler博士說，這項研究的結果可能為治療因失去這種基因而受影響的癌癥的新方法打開了大門。

　　“由于TP53是癌癥預防中最重要的看門人之一，我們對這一基因了解得越多，就越能理解癌癥的基本生物學。這將導致開發更好的治療方法，” Wheeler說，他是人類基因組測序中心和Dan L Duncan綜合癌癥中心的成員。

　　參考資料：

　　Lawrence A. Donehower et al， Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas， Cell Reports (2019). DOI： 10.1016/j.celrep.2019.07.001