Cell：向著癌細胞發出免疫“炮彈”

　　去年年底Science雜志公布的十大科學突破中，癌癥免疫療法位于榜首，雖然到目前為止，這一利用免疫系統來攻擊腫瘤的策略只對某些癌癥及若干病人有效，但許多癌癥專家確信，他們正在目睹一種重要的癌癥治療新模式的誕生。

　　腫瘤細胞確實狡猾聰明，它們能令我們身體的防線：免疫系統倒戈，轉而對付機體正常細胞。這個過程涉及多種分子及作用機制，比如操控Tregs，引誘基質細胞消除毒性T細胞，召集專門的巨噬細胞修改微環境。近期圍繞這些方面取得了一些進展，Cell雜志指出，通過這些新進展，能解放機體這些訓練有素的 “戰士”，向癌細胞發出免疫“炮彈”。

　　人類的免疫系統分為先天免疫和適應性免疫兩個部分，這兩只軍隊密切合作，在對抗感染的同時記住機體遇到的病原體。在出現微生物多肽、表面分子或基因序列時，巨噬細胞和中性粒細胞等先天免疫細胞會激活多種機制，對入侵者展開快速的抵抗。

　　同時，適應性免疫系統的B細胞生成高度特異性的應答，開始生產能識別并清除病原體的抗體。吞噬了病原體的先天免疫細胞會激活抗原特異性的T細胞，進一步促進機體的免疫應答。這些B細胞和T細胞具有持久的記憶，可以在日后遇到同樣的病原體時產生更快更強的免疫應答。

　　上世紀六七十年代，Lloyd Old發現腫瘤細胞具有與健康細胞不同的表面抗原，這些腫瘤相關抗原成為了開發癌癥疫苗的基礎。八十年代，美國NIH的Steven Rosenberg進行研究，用刺激免疫系統的細胞因子對癌癥進行治療。后來，James Allison提出了免疫檢驗點阻斷方案，將癌癥免疫療法推向了臨床。

　　來自美國國家癌癥研究所的研究人員今年邁出了重要的一步：他們對癌癥患者的基因組進行了測序，從免疫系統中找到了那些能攻擊癌細胞中一個特殊突變的細胞，然后在實驗室中培養這些免疫細胞，并將培養后的上億個細胞注入回患者血液中。

　　這種治療方法被稱為過繼細胞治療（adoptive cell therapy，ACT）方法，研究人員表示這種新療法可適用于多類型癌癥，為肺、膀胱和胃腸道患有黑色素瘤的患者，提供新的治療希望。

　　幾十年來，科學家們都在尋找癌細胞的一些特殊標記，也就是不會出現在健康細胞中的標記，這些標記可以被免疫細胞中的細胞作為靶標，進行識別。但這些靶標一直難以捉摸，這項研究就幫助一些患有黑素瘤的患者進行了自身免疫細胞的治療：一種稱為腫瘤浸潤性淋巴球（tumor-infiltrating lymphocyte，生物通譯），TILs的T細胞。

　　這是首次真正針對特定突變細胞，由免疫細胞發動攻擊，證明了人體免疫系統可以對癌細胞表達的特異蛋白作出應答，這種免疫應答能被用于病患的癌癥治療。

　　其次在解析癌癥免疫機制方面，來自La Jolla過敏與免疫學研究所的研究人員揭示出了阻斷免疫抑制檢查點受體CTLA-4功能的一條新途經。由于其具有抗癌潛力，制藥界和一些研究團體對 CTLA-4抱有極大的興趣。目前已有一種阻斷CTLA-4的抗體用于治療晚期黑色素瘤。

　　這項研究演示了一種提高免疫系統識別和破壞腫瘤能力的新方法。這提供了另一個例子證實提高免疫系統的潛力可作為抗癌戰爭中一種新型的、強有力的工具。

　　還有一種方式，就是解放受到抑制的免疫應答，增強機體的抗癌能力。

　　研究人員發現為了躲避免疫應答，腫瘤需要胞內激酶PI(3)K（phosphoinositide-3-OH kinase δ）的作用。抑制這種酶能夠解放受到抑制的免疫應答，增強機體的抗癌能力。

　　失活小鼠的PI(3)Kδ，能夠有效抑制多種腫瘤的生長和擴散。這是因為，腫瘤細胞需要PI(3)Kδ才能誘導抑制性Treg細胞的分化。在Treg細胞中去除PI(3)Kδ，能夠阻止腫瘤的生長，延長癌癥小鼠的生存期。

　　Treg細胞并不是癌癥束縛免疫應答的唯一途徑，腫瘤細胞也會激活髓源性抑制細胞（PMN-MDSC），來阻斷CD8+ T細胞的細胞毒性。研究顯示，抑制PI(3)Kδ不僅減少了Treg細胞的數量，也降低了PMN-MDSC的限制能力，能夠大大增強抗癌的免疫應答。

　　這些研究成果雖然還只是停留在了基礎研究和實驗室中，但是如果能證實它們的安全性，那么這些方法就能成為癌癥免疫療法的新希望。