Cell：新型腫瘤治療靶點被發現或將改寫癌癥治療格局

　　在人類對癌癥對抗的戰爭中，免疫治療和基因治療從中脫穎而出，其二者可謂是戰功赫赫，而縱觀如今已經取得爆發式增長的基因編輯領域，RNA編輯絕對是黑馬中的黑馬，2017年， W. Nicholas Haining團隊通過CRISPR技術對潛在的免疫治療新靶點進行了大規模篩選，鑒定出了很多與腫瘤免疫相關的基因，在這些基因中，有一個叫ADAR1的基因表現尤為突出。當將腫瘤的ADAR1基因敲除后，耐藥的腫瘤便能響應免疫治療藥物了。

　　ADAR1基因不僅在免疫領域貢獻突出，其在基因編輯領域同樣有不菲的成績。來自加利福尼亞大學圣地亞哥醫學院的科學家，通過檢測干細胞酶ADAR1基因，為癌癥的早期檢測提供一種檢查靶點，用于癌癥的早期檢測，并為癌癥治療提供靶點。該研究以“Hyper-Editing of Cell-Cycle Regulatory and Tumor Suppressor RNA Promotes Malignant Progenitor Propagation”發表在《Cancer Cell》雜志上，進一步推動了RNA編輯的發展。

　　在每個健康的人類細胞中，編碼于DNA的遺傳信息會被轉錄到信使RNA，轉而被翻譯成作為所有人體組織和器官（運轉）主力的蛋白質。多數觀點認為大部分惡性腫瘤都是由DNA突變造成的，這些突變會導致相應蛋白產物的異常激活或失活，并導致后續腫瘤細胞失控性的生長和增殖。

　　RNA編輯是轉錄后RNA序列的突變被引入的過程，它具有影響多種細胞過程的潛能，然而至今（人們）對其如何影響的具體機理還知之甚少。

　　先前的研究顯示基因組中有超過一百萬個位點被不同程度地編輯過。盡管事實上這些編輯位點的大多數落在不翻譯成蛋白質的區域，但它顯示了腫瘤和正常組織在RNA編輯水平上的差異與不同的臨床檢查結果有關。

　　目前，只有少數編碼RNA的編輯位點被功能性地描述過其特征。不過，這些在非翻譯區域的大多數RNA編輯事件是否以及如何影響腫瘤的生長仍然是一個謎。

　　腺苷脫氨酶是由ADAR基因編碼的三個酶家族，代表腺苷脫氨酶對RNA的作用。它們通過修飾雙鏈RNA分子中的核苷酸來調節基因的表達，在新的干細胞的發育過程中起著基礎編輯的作用。

　　然而，ADAR1基因其實是一把雙刃劍，不僅在干細胞的發育過程發揮影響，也能在像肝癌、乳腺癌和白血病這樣的癌癥中被激活。由高級作者、醫學博士、桑福德干細胞臨床中心副主任、加州大學圣迭戈摩爾斯癌癥中心副主任卡特里奧娜·賈米森領導的研究小組發現，ADAR1酶的正常功能被惡性腫瘤細胞劫持，導致細胞惡性轉化、促進休眠癌癥干細胞的產生并抵抗治療。

　　之前已有研究表明，與RNA1（ADAR1）相關的腺苷脫氨酶的釋放參與了許多惡性腫瘤的耐藥。ADAR1基因編碼的ADAR1蛋白是一個雙鏈RNA（dsRNA）編輯酶，它能將dsRNA上的腺嘌呤（A）轉化為次黃嘌呤（I），而次黃嘌呤又會被“誤”認作鳥嘌呤（G）。也就是說，ADAR1蛋白具有改變dsRNA序列的作用。

　　當dsRNA被一些感知蛋白（如PKR、MDA5等）識別后，這些蛋白在IFN的刺激下，會激活大量基因的表達，引發免疫反應。但是，如果dsRNA的序列被ADAR1蛋白改變，則可能使識別蛋白無法再感知它們，進而就無法激活相關的基因表達了。簡單來說，就是ADAR1蛋白會阻斷IFN信號通路。

　　然而，和PD-1和CTLA4這兩個免疫檢查點一樣，ADAR1蛋白的這種免疫調節功能可能被腫瘤利用。

　　因為IFN信號通路在腫瘤免疫中也發揮著重要作用。IFN能激活NK細胞的毒活性，激活腫瘤特異性T細胞，誘導T細胞釋放穿孔素、顆粒酶等殺傷腫瘤細胞，增強抗原呈遞作用等等。

　　若IFN信號通路被阻斷，腫瘤就可能抵抗免疫系統的攻擊，使得免疫治療失效。

　　在此次的研究中，我們發現，在正常的人類造血祖細胞中，ADAR1誘導的超編輯損害了miR-26a的成熟，并通過EZH2間接抑制了CDKN1A的表達，從而加速了細胞周期的轉變。

　　然而，在急變期慢性粒細胞白血病祖細胞中，EZH2的表達缺失和CDKN1A的增加會抑制細胞周期轉運，從而控制惡性腫瘤細胞的快速增殖。這為癌癥早期的檢測和治療提供了另一種思路。通過對ADAR1基因進行檢測不僅可以發現早期癌癥，還可通過靶向敲除ADAR1基因來恢復癌癥治療敏感性，這簡直是意外之喜！

　　RNA編輯時代已經到來，此次研究結果將進一步調整基因編輯領域的藍圖，攻克癌癥之路路途遙遠，但我們從未停止進步，讓我們再接再厲，共同攻克一步步難關！