Cell：阻斷致命癌癥的免疫逃逸之路

　　來自威爾康奈爾醫學院的科學家們報告稱，他們發現卵巢癌關閉了作為對抗致命癌癥第一道防線的免疫系統細胞。一種修復這些細胞抗病能力的治療方法有可能提供了一個攻擊這種癌癥的強大新策略。每年有1.4萬多名婦女因卵巢癌而喪命。

　　在6月11日的《細胞》（Cell）雜志上，研究人員發現卵巢癌開啟了樹突狀細胞中的一個基因，導致這些細胞無法對腫瘤做出有效的反應。在臨床前研究中，他們證實關閉XBP1基因，可以恢復樹突狀細胞的功能，觸發對卵巢腫瘤的強大免疫反應。

　　“由于沒有新的治療策略，在過去的40年里卵巢癌的死亡率仍然很高。這項研究為我們提供了一種新方法——點亮了一盞希望之燈，”資深作者、威爾康奈爾醫學院院長Laurie H. Glimcher博士說。

　　“利用我們免疫系統的天生能力來消除惡性腫瘤細胞，是自開發化療以來最有前景的抗卵巢癌策略。我們期待開發出一些新的方法來解除卵巢癌中對保護性免疫反應的束縛。”

　　這些研究結果擴展了Glimcher實驗室XBP1是癌癥潛在致命弱點的研究發現。去年研究人員報告稱發現，這一基因在尤其難治的致命腫瘤——三陰性乳腺癌的發生發展中發揮了關鍵作用。由于XBP1能夠促進腫瘤細胞存活，研究小組猜測它可能也充當了抗腫瘤免疫的抑制子。

　　XBP1基因是內質網應激反應（又稱作未折疊蛋白反應）信號通路的一個組成部分，這一信號通路使得腫瘤在喪失營養和氧氣時能夠生長和存活下去。

　　但是晚期卵巢癌不同于乳腺癌。在最早期階段卵巢癌像乳腺癌一樣是實體瘤，而隨著它生長至腹膜腔范圍內，它會變成濃湯樣。近75%的卵巢癌就是在這一晚期階段被發現。

　　癌細胞、樹突狀細胞和其他構成腫瘤微環境的免疫細胞混合漂浮在這一濃湯之上。由于與腹腔內的其他器官有接觸，癌癥可以很容易地擴散。

　　分析人類患者標本和來自疾病臨床前模型的樣本，Glimcher和研究小組發現卵巢癌促使腫瘤微環境中充滿了有毒的活性氧分子，這些活性氧分子可以讓定位在內質網的蛋白質變性。反過來，誘導了濃湯中的樹突狀細胞XBP1激活，導致了細胞內脂質分子累積。

　　論文的主要作者、威爾康奈爾醫學院微生物學和免疫學講師Juan R. Cubillos-Ruiz博士說，在維持樹突狀細胞健康的同時，XBP1還開啟了一些基因阻斷了樹突狀細胞刺激其他免疫細胞的能力。“樹突狀細胞通常會攝取抗原，將其呈遞給T細胞。這一至關重要的過程使得T細胞能夠去消滅腫瘤。”

　　這是第一次科學家們發現，XBP1可以關閉癌癥中的免疫細胞功能。“我們現在正在設計可以抑制癌細胞和樹突狀細胞中XBP1活性的新型藥物，這將會在讓癌細胞對治療敏感的同時恢復對它的免疫反應。”Cubillos-Ruiz說。除了一些實驗研究，當前還沒有采用免疫療法治療過卵巢癌。

　　在這項研究中，科學家們測試了一種策略：給小鼠注射納米粒子，這些微聚體攜帶著一種可以沉默XPB1基因的遺傳分子。樹突狀細胞檢測到這些納米粒子，將它們視作為入侵物吞噬到細胞中。一旦進入到細胞內，納米粒子就會傳送關閉XBP1的分子，使得樹突狀細胞能夠告訴免疫系統去攻擊癌癥。“這些納米粒子就像特洛伊木馬一樣發揮作用，釋放出關閉XBP1的負載物，”Cubillos-Ruiz說。

　　“免疫治療方法已在諸如黑色素瘤一類的其他致命性癌癥中取得了成功，它有可能也會在卵巢癌中生成非常有益的效應。我們的研究表明樹突狀細胞中的XBP1激活驅動了原發性及轉移性卵巢癌進展。我們相信，靶向XBP1應該會在抑制腫瘤生長的同時能夠增強抗癌免疫。”