CellMetabolism：代謝性疾病生化機理并發現新的潛在藥物靶標

　　蛋白翻譯后修飾是細胞生命活動的基本形式之一，也是細胞精細調控其諸多生理過程關鍵生物學通路之一，并與很多疾病的發生發展休戚相關。因此，負責蛋白翻譯后修飾的調控酶成為當今新藥研究領域的前沿和熱點靶標。以其中蛋白激酶為例，近十年來在美國年銷售額超過十億美元的抗腫瘤藥超過一半是靶向此類蛋白翻譯后修飾調控酶。

來自中科院上海藥物研究所與美國芝加哥大學、杜克大學等單位合作，首次報道了細胞內一種新型蛋白翻譯后修飾通路—賴氨酸戊二酰化，發現其修飾調控Srituin家族的去酰化酶SIRT5，以及其修飾底物和遺傳病的相關性

　　中科院上海藥物研究所化學蛋白組學研究中心緊緊圍繞研究所“一三五”規劃，聚焦蛋白翻譯后修飾及其調控酶藥靶的發現和功能確證，與美國芝加哥大學、杜克大學等單位合作，首次報道了細胞內一種新型蛋白翻譯后修飾通路—賴氨酸戊二酰化，發現其修飾調控Srituin家族的去酰化酶SIRT5，以及其修飾底物和遺傳病的相關性。研究論文發表在Cell子刊《Cell Metabolism》，藥物所譚敏佳研究員為第一作者，藥物所客座研究員、芝加哥大學教授趙英明博士和美國杜克大學Matthew Hirschey博士為通訊作者。

　　此項研究工作通過綜合運用修飾抗體、生物質譜和生物化學等方法，發現了賴氨酸戊二酰化這種細胞中新的蛋白翻譯后修飾方式。通過運用化學和生物化學等多種方法，證實了此修飾存在于生物體內，且從原核生物到高等哺乳動物中普遍存在，在生命進化過程中呈現保守性，并發現戊二酰輔酶A為此修飾的供體。戊二酰輔酶A脫氫酶基因缺陷能導致隱性遺傳病I型戊二酸尿癥，病征是戊二酰輔酶A及戊二酸、3-羥基戊二酸等代謝產物在體內異常蓄積，引起紋狀體神經元退行性病變等嚴重神經毒性。此項研究利用戊二酸尿癥I型疾病小鼠模型，發現其肝臟線粒體蛋白賴氨酸戊二酰化水平顯著增高，提示戊二酰輔酶A水平增高導致的蛋白戊二酰化可能與戊二酸尿癥疾病密切相關。進一步運用多種體外和體內實驗，證明了Sirt5為賴氨酸去戊二酰的調控酶，在對Sirt5敲除小鼠肝臟蛋白組學分析中，鑒定出191蛋白上的683個戊二酰位點。對其中一個高度戊二酰化的底物——氨甲酰磷酸合酶Ⅰ（CPS1，體內解除氨毒性的尿素循環限速酶）的研究表明，CPS1戊二酰化能夠抑制該酶活性，并能通過SIRT5去除其戊二酰化來調控此酶活性。

　　繼此前參與發現琥珀酰化和丙二酰化兩種新蛋白修飾通路后，本項工作是化學蛋白組學研究中心團隊又一新的重要研究進展，也是我國科學家發表的又一個集翻譯后新修飾、修飾調節新靶酶、細胞代謝調節新通路和生理病理新機制等較為系統的研究工作，首次揭示了賴氨酸修飾在細胞生物學功能中的多樣性和復雜性，開拓了細胞通路研究的新領域。

　　戊二酸尿癥目前沒有太好的治療手段和特效藥物，預后效果不佳。此項工作闡明了SIRT5與戊二酸尿癥之間的密切關系，提示了SIRT5是潛在的戊二酸尿癥藥物治療和干預靶點，及研發靶向激活SIRT5活性藥物用于治療戊二酸尿癥的新思路。這項研究工作不僅為賴氨酸修飾的生物學功能和相關代謝性疾病病理機制研究提供了重要新方向和新內容，也為其它重大代謝性遺傳疾病的藥物研發提供了全新思路。