CellReports：MITA信號通路的新調控分子TMED2

　　武漢大學細胞生物學系劉昱教授課題組發表了題為“TMED2 potentiates cellular IFN responses to DNA viruses by reinforcing MITA dimerization and facilitating its trafficking”的文章，發現了MITA信號通路的新調控分子TMED2，并解析了其作用機制，為構建天然免疫信號轉導調控網絡提供重要支持，也為篩選抗病毒藥物的分子靶點提供線索。

　　這一研究成果公布在Cell Reports雜志上，文章的通訊作者為武漢大學細胞生物學系劉昱教授，第一作者為孫明順。

　　當細胞胞質內出現異常DNA，如來自入侵病毒或細菌的DNA、腫瘤DNA或線粒體DNA，細胞內包括cGAS、IFI16和DDX41等多種DNA模式識別受體會被激活，進而活化MITA/STING信號通路，誘導I型干擾素和炎癥因子的表達，從而啟動天然免疫應答和適應性免疫應答。

　　MITA是多種胞質DNA識別受體通路所共有的下游接頭蛋白，在靜息狀況下主要位于內質網（ER）上。在胞質出現異常DNA，MITA接受來自上游的信號分子刺激活化后，會增強自身二聚體形成，從ER經由高爾基體轉運到核周小泡；并招募激酶TBK1和IKKβ，進一步活化IRF3和NF-κB，啟動I型干擾素、III型干擾素及相關炎癥因子的產生。干擾素效應和炎癥反應不僅作為機體天然免疫反應幫助機體抵御病毒入侵，也促進了適應性免疫的產生。由于MITA在抗胞質內異常DNA的免疫信號通路中的重要作用，其表達和活化的調控機制一直是研究熱點。

　　在這篇文章中，研究人員利用雙熒光素酶報告基因實驗系統對人源cDNA文庫進行了功能性篩選，獲得了能明顯協同cGAS-MITA激活ISRE啟動子的分子TMED2。研究人員發現敲低或敲除TMED2明顯抑制DNA病毒HSV-1感染誘導的MITA二聚化以及轉錄因子IRF3和NF-κB的活化，降低I型干擾素和炎癥因子的相關基因轉錄；在TMED2敲除的細胞中HSV-1復制也明顯增加，表明TMED2促進抗DNA病毒天然免疫信號通路。

　　進一步的研究發現HSV-1感染誘導內源性TMED2與MITA在ER腔內發生相互作用。TMED2通過增強MITA與轉位復合體關鍵成分TRAP?的相互作用，促進MITA翻譯后從核糖體向ER轉位；TMED2也通過強化MITA與COPII復合物成分Sec24C的相互作用，促進MITA經COPII復合物組裝，由ER向高爾基體轉運。

　　該論文發現了MITA信號通路的新調控分子TMED2，并解析了其作用機制，為構建天然免疫信號轉導調控網絡提供重要支持，也為篩選抗病毒藥物的分子靶點提供線索。