GCN2抑制腫瘤微環境中的抗腫瘤免疫反應

　　腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和髓樣抑制細胞（MDSC）抑制腫瘤微環境中的T細胞功能。

　　蛋白GCN2（general control nonderepressible 2）是一種環境傳感蛋白，可根據營養供應情況控制轉錄和翻譯。雖然GCN2是免疫腫瘤學中的一種潛在的治療靶點，但是它在塑造腫瘤免疫反應中的作用尚不清楚。

　　在一項新的研究中，來自加拿大、美國、巴西和意大利的研究人員通過使用質譜流式細胞技術（mass cytometry）、轉錄組學和轉錄因子結合分析來確定GCN2對黑色素瘤中的髓樣抑制細胞表型和免疫反應的功能性影響。相關研究結果近期發表在Science Immunology期刊上，論文標題為“GCN2 drives macrophage and MDSC function and immunosuppression in the tumor microenvironment”。

　　圖片來自Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aax8189。

　　他們發現，髓樣抑制細胞中的GCN2缺失促進腫瘤相關巨噬細胞和髓樣抑制細胞的表型轉變，從而促進了抗腫瘤免疫反應。

　　飛行時間質譜流式細胞技術（time-of-flight mass cytometry, CyTOF）和單細胞RNA測序表明這是由于腫瘤微環境的變化：巨噬細胞和髓樣抑制細胞的促炎性活化的增加和腫瘤內CD8+ T細胞中的干擾素-γ表達。

　　從機制上講，GCN2通過促進轉錄因子CREB-2/ATF4的翻譯增加而改變了髓樣抑制細胞的功能，其中CREB-2/ATF4是小鼠和人類中巨噬細胞和髓樣抑制細胞的成熟和極化所必需的，而且利用小干擾RNA靶向Atf4可降低腫瘤生長。

　　最后，對皮膚黑色素瘤患者的分析表明GCN2依賴性的轉錄特征與巨噬細胞極化、T細胞浸潤和總體存活率負相關。