JEM|王曉明團隊揭示遺傳調節分子NSD2細胞分化重要作用

　　濾泡輔助T細胞 (Follicular helper, TTfh) 對生發中心B細胞（B cells in germinal centers, GCB）參與的免疫應答反應起重要調控作用，這一過程的失調與多種免疫疾病有關。因此，深入了解Tfh分化的表觀遺傳調節過程對于疫苗的開發與自身免疫病的防治具有非常重要的意義和臨床價值。

　　NSD2也稱為MMSET或者WHSC1，是NSD組蛋白甲基轉移酶家族中的一員。組蛋白的甲基化修飾作為表觀遺傳學中重要的調控機制,在轉錄調控以及染色質重構等多種生物學過程中發揮重要作用。南京醫科大學王曉明教授課題組及國內外研究團隊已報道，NSD2對多種免疫細胞具有表觀調控作用。王曉明教授課題組前期研究表明，NSD2可以通過調節GCB細胞和濾泡樹突狀細胞之間的粘附作用，進而提高了GCB細胞的陽性選擇 (Chen et.al，2018) 。然而，H3K36me2轉移酶在Tfh分化中的作用尚未明確。

　　2019年10月21日，Journal of Experimental Medicine在線發表了來自南京醫科大學王曉明教授課題組的研究成果：Histone methyltransferase Nsd2 is required for follicular helper T cell differentiation。該研究發現CD28共刺激信號強烈誘導NSD2表達，促進了T細胞激活過程中早期Bcl6的表達，進而調節Tfh不同時間點的分化，以促進生發中心B細胞的抗體應答過程。

　　本次研究采用CD4+T條件敲除NSD2小鼠模型，給予經典模式抗原后，發現KO鼠相較于野生型鼠Tfh細胞和GCB細胞的比例、數量都顯著下降，Tfh細胞中Bcl6表達降低，Tfh功能受損，生發中心反應減弱，病毒清除延遲，而Bcl6過表達可挽救NSD2 KO細胞的Tfh缺陷及GCB的功能；同時在T細胞特異性過表達NSD2的小鼠模型中，給予經典模式抗原則Tfh細胞和GCB細胞比例、數量均升高，且4月齡過表達NSD2的小鼠能產生自發的Tfh細胞和GC。給予CD28信號刺激可以誘導NSD2早期表達增加，進而促進Bcl6表達；阻斷ICOS信號，不影響NSD2早起表達，但會影響NSD2的持續性表達。所以本研究得出結論，由NSD2介導的H3K36me2修飾是Bcl6表達和Tfh分化所必需的。T細胞活化時CD28依賴途徑快速誘導NSD2的表達，而ICOS信號維持NSD2的持續表達。

　　綜上，該研究從嶄新的角度揭示了Tfh分化的關鍵調節機制，鑒于Nsd2是一種表觀遺傳酶，其活性原則上很容易被小分子靶向，因此這一發現有助于設計更好的疫苗和開發慢性病毒感染和自身免疫疾病的治療策略。

　　原文鏈接：

　　http://jem.rupress.org/content/early/2019/10/18/jem.20190832

　　參考文獻

　　1. Akiba, H., K. Takeda, Y. Kojima, Y. Usui, N. Harada, T. Yamazaki, J. Ma, K.Tezuka, H. Yagita, and K.Okumura. 2005. The role of ICOS in the CXCR5+ follicular B helper T cell maintenance in vivo. J. Immunol. 175:2340–2348.

　　2. Allis, C.D., and T. Jenuwein. 2016. The molecular hallmarks of epigenetic control. Nat. Rev. Genet. 17:487–500.

　　3. Barnett, L.G., H.M.A. Simkins, B.E. Barnett, L.L. Korn, A.L. Johnson, E.J.Wherry, G.F. Wu, and T.M. Laufer. 2014. B cell antigen presentation in the initiation of follicular helper T cell and germinal center differentiation. J. Immunol. 192:3607–3617.

　　4. Jingjing Chen, Ni Li, Yuye Yin, Nan Zheng, Min Min, Bichun Lin, Le Zhang, Xuehui Long, Yang Zhang, Zhenming Cai,1 Sulan Zhai,Jun Qin, and Xiaoming Wang.2018. Methyltransferase Nsd2 Ensures Germinal Center Selection by Promoting Adhesive Interactions between B Cells and Follicular Dendritic Cells. Cell Reports. 25, 3393–3404.