JEM：帕金森癥新靶點——CD95

　　帕金森癥（parkinson disease）是目前老年人群中十分常見的一類神經退行性疾病，而目前的醫療水平并不能有效治療這類疾病。神經炎癥被認為是神經退行性疾病中的關鍵因素。中樞神經系統中的小神經膠質細胞以及浸潤的外周淋巴細胞對神經系統中多巴胺能神經元（DN）的退化具有非常重要的影響。然而，神經細胞的炎癥反應是如何影響其存活以及引發神經退行性疾病仍不清楚。

　　CD95L是炎癥反應中的關鍵調控分子，同時它也是細胞凋亡的“調控開關”。以前的研究認為CD95L可能與神經細胞表面的CD95結合激活下游的細胞凋亡信號。然而之前在神經退行性小鼠模型上面進行的CD95L或CD95全細胞敲除實驗得出的結果卻十分不穩定。

　　最近，來自德國海德堡大學癌癥研究中心的Ana Martin-Villalba課題組通過組織特異性CD95/CD95L敲除小鼠模型對這一信號在神經退化中的做出做了相關研究。

　　首先，為了研究在DN中CD95L/CD95的功能，作者構建了在DN中CD95特異性敲除的小鼠。然后利用MPTP（一種神經毒素，可以誘導小鼠產生神經退行性疾病）進行刺激。結果顯示，相比于PBS處理組，在MPTP刺激之后，對照組小鼠（CD95f/f）以及DN特異性CD95敲除小鼠（CD95f/f；DAT cre）均表現除了嚴重的神經退化癥狀，組織中的多巴胺分泌量也明顯降低。這一結果與之前的研究相符，即說明了DN中的CD95信號對于神經細胞的退化并無明顯影響。

　　由于神經退化伴隨著大量的免疫細胞遷徙，而CD95信號是免疫細胞激活過程中非常重要的信號，因此，作者希望了解免疫細胞中的CD95在神經退化過程中的作用。作者構建了髓系（免疫細胞）特異性的CD95敲除小鼠，并利用MPTP進行誘導。結果顯示，相比于對照組小鼠，突變小鼠神經退化的癥狀得到了明顯的緩解（存活的神經元數目得到提升），另外，在神經組織中CD11b陽性的免疫細胞數量也得到了明顯下降。這一結果說明，CD95信號調節了在PD發生過程中免疫細胞向神經組織遷移的效應。

　　之后，作者利用一類工程化的蛋白（CD95-Fc）APG-112，用于中和CD95的活性。通過MPTP誘導實驗，作者發現在有APG112存在的情況下，小鼠的癥狀得到了明顯的緩解： 存活神經元數量上升， 多巴胺分泌量上升，而且組織中浸潤的免疫細胞數量得到了減輕。這一實驗結果驗證了上述關于CD95功能的猜想。

　　接下來，作者通過骨髓移植實驗（將CD95髓系特異性敲除小鼠的骨髓細胞導入經過輻射處理的野生型小鼠體內，構建形成嵌合體小鼠），并重復了上述實驗，結果與之前相符。

　　綜上，作者利用組織特異性的CD95敲除小鼠解釋了CD95在PD疾病發生過程中的作用，即通過促進免疫細胞的浸入而加重PD的癥狀。