JITC：T細胞比值很關鍵！免疫治療無進展生存期大不同

　　全球肺癌的發病率和死亡率仍然非常之高，不過靶向治療、免疫治療都有了很大進展，一部分患者的預后明顯改善[1]。目前對于驅動基因突變陰性的晚期非小細胞肺癌（aNSCLC）患者，PD-L1/PD-1抑制劑單藥治療或聯合化療的免疫治療方案，已經牢牢占據了C位[2]。

　　然而，由于PD-L1/PD-1抑制劑在NSCLC中應答率較低，近年來學界一直在尋找可以預測其療效的生物標志物。腫瘤細胞/免疫細胞上的PD-L1蛋白表達，是目前證據級別最高的療效預測標志物，外周血中可溶性PD-L1的表達、腫瘤突變負荷（TMB）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）也常被提及，然而PD-L1表達水平的預測準確性并不很高，其它標志物臨床應用還較少[3-4]。

　　近日，由法國Gustave Roussy腫瘤中心Nathalie Chaput領銜的研究團隊在Journal for Immunotherapy of Cancer 發表研究成果。他們發現，CD8+PD-1+ T細胞與CD4+PD-1+ T細胞的比值（PERLS），可以作為預測aNSCLC患者ICB免疫治療效果的新型生物標志物[5]，低PERLS患者的中位無進展生存期（PFS），可能與高PERLS組相差3.5倍！

　　從既往研究來看，外周血中T細胞上PD-1的表達水平反映了PD-1/PD-L1軸的激活，從而可以預測患者對ICB的敏感性：CD8+PD-1+ T細胞基線水平與患者預后有關，尤其是ICB治療后CD8+PD-1+ T細胞早期增殖與良好的預后相關[6-7]，而CD4+PD-1+ T細胞與PD-L1抑制劑療效較差有關[8]。

　　研究團隊假設，聯合分析ICB治療前外周血CD4+和CD8+ T細胞上PD-1的表達可以指導aNSCLC患者的治療，因此以CD8+PD-1+ T細胞與CD4+PD-1+ T細胞比值（PERLS）作為標志物，評估其對患者接受PD-L1/PD-1抑制劑治療后反應的預測價值。

　　研究納入了三項前瞻性研究中的aNSCLC患者，包括ICB發現隊列、ICB驗證隊列和綜合化療（PCT）隊列。在ICB發現隊列和驗證隊列中，aNSCLC患者接受ICB（PD-L1/PD-1抑制劑）單藥治療。

　　各隊列治療前均進行了PERLS比值分析。發現隊列和驗證隊列分別納入了84名和36名符合ICB治療條件的aNSCLC患者，中位隨訪時間分別為20.1個月和17.3個月，發現隊列中76人接受了至少一次ICB輸注。PCT隊列納入了39名符合PCT條件的aNSCLC患者，中位隨訪時間為6.0個月。

　　ICB發現隊列（n=75）的中位PERLS值為1.18，而經統計分析確定的PERLS臨界值為1.91，高于該值即為高PERLS（PERLS+）組。數據顯示，免疫治療后持續臨床獲益（DCB，定義為完全緩解、部分緩解和疾病穩定>6個月）患者的PERLS值，顯著高于無持續獲益（no-DCB）患者（1.42 vs. 0.89， p=0.0022）。

　　PERLS+患者和PERLS-患者的中位PFS分別為9.63個月和2.69個月，與PERLS-患者相比，PERLS+患者的中位PFS顯著延長（p=0.03）。較高的PERLS+值也與較長的中位總生存期（OS）相關，但差異無統計學顯著性。在ICB驗證隊列中（n=36）根據同樣的臨界值對患者進行分組，分析結果與發現隊列相符。

　　研究團隊對發現隊列和驗證隊列的PERLS進行了合并分析（N=111）：DCB組患者的PERLS顯著高于no-DCB組（p=0.002）；兩組的PFS分別為9.63個月和2.2個月，中位OS分別為未達到（NR）和7.98個月，PERLS+患者的中位PFS（p=0.004）和OS（p=0.02）明顯長于PERLS-患者；而在作為對照的PCT化療隊列中，PERLS+與PERLS-患者的中位PFS就沒有顯著差異（p=0.20）。

　　研究者結合PERLS值情況，對發現隊列和驗證隊列的臨床和病理特征進行分析，發現PERLS與PD-L1原位表達，突變狀態或腫瘤負荷等臨床和病理特征無關，而存在BRAF、EGFR等致癌突變的患者PERLS較低。在≥3級或2級但需要藥物干預的免疫相關不良事件（IrAEs）發生率方面，PERLS-組和PERLS+組沒有統計學差異。

　　那么PERLS值與腫瘤中的淋巴細胞表型有關系嗎？由于更高的CD8+PD-1+/CD4+PD-1+比值與更好的預后相關，研究者以調節性T細胞（Treg）和非Treg細胞（Tconv）水平為指標，評估了免疫抑制狀態可能的影響。

　　數據顯示，DCB患者CD8+PD-1+/Tconv PD-1+和CD8+PD-1+/Treg PD-1+比值均高于no-DCB患者（p=0.004和p=0.007），即無論是否為調節性T細胞，CD4+PD-1+的積累均對預后有不良影響。

　　PERLS與基線nave CD4+ T細胞（CD45RA+CCR7+）比例呈正相關（p＜0.001），但基線na ve CD4+ T細胞的比例與DCB無關。ICB治療后60天內，DCB患者nave CD4+ T細胞減少，CD8+記憶性T細胞增加，表明從nave T細胞到記憶T細胞的分化與臨床獲益有關。