Keytruda獲批擴展單藥一線治療肺癌適應癥范圍

　　今日，FDA宣布，批準默沙東（MSD）公司開發的重磅抗PD-1療法 Keytruda（pembrolizumab）作為單藥療法，一線治療PD-L1陽性局部晚期/轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這些患者的腫瘤不攜帶EGFR或ALK基因變異，并且經FDA批準的檢測表明PD-L1表達腫瘤比例評分（TPS）超過1%。這是繼Keytruda與化療組合在中國大陸獲批一線治療NSCLC之后，再度達到的一個里程碑。本次批準將顯著增加Keytruda作為單藥療法，一線治療NSCLC患者的適用范圍。對于PD-L1陽性的NSCLC患者來說，它可能成為最佳治療選擇之一。

　　肺癌是無論在世界范圍內還是在中國，都是導致癌癥死亡的首要原因。每年中國有超過78萬人確診患上肺癌，超過62萬人因此而去世。NSCLC是最常見的肺癌類型，占肺癌總數的85%。對于肺癌患者來說，如果腫瘤中不攜帶適于使用靶向藥物治療的EGFR或ALK基因突變，他們的治療選擇有限，通常化療是最常用的一線療法，而且療效不佳。

　　癌癥免疫療法的出現為癌癥治療帶來了革命性的改變，其中默沙東公司開發的抗PD-1療法Keytruda無疑是免疫檢查點抑制劑領域的重磅藥物。Keytruda通過抑制PD-1受體介導的免疫抑制信號，讓人體中的T淋巴細胞能夠被激活并且攻擊腫瘤細胞。它已經獲得FDA批準治療多種癌癥類型。

　　在治療肺癌方面，Keytruda最初在2015年獲批作為2線療法，治療表達PD-L1的晚期NSCLC患者。在2016年10月首次成為一線療法，獲批單藥治療PD-L1高表達（TSP≥50%）的轉移性NSCLC患者。然而，在肺癌患者中，PD-L1高表達的患者數目只占30%。本次批準將適合接受Keytruda治療的患者PD-L1表達標準降低到TPS≥1%，根據以往對肺癌患者PD-L1表達水平分布的研究，這可能讓適合接受Keytruda單藥治療的PD-L1陽性NSCLC患者數提高一倍以上。

▲Keytruda肺癌適應癥獲批歷史（藥明康德制圖）

　　這一批準是基于Keytruda在近日公布的KEYNOTE-042臨床試驗結果。在這項研究中，PD-L1陽性轉移性NSCLC患者接受了Keytruda或化療的治療，這些患者不攜帶EGFR或ALK基因突變。試驗結果表明，無論患者PD-L1表達的TPS≥50%，≥20%，或≥1%，Keytruda單藥治療的總生存期都優于化療組。對于TPS≥50%的患者，Keytruda組和化療組的中位生存期分別為20.0個月和12.2個月，Keytruda組死亡風險顯著降低31%。TPS≥20%和TPS≥1%的患者，死亡風險分別顯著降低23%（中位生存期17.7個月 vs 13.0個月）和19%（16.7個月 vs 12.1個月）。

　　探索性分析顯示，即便在TPS為1%-49%的患者人群中，Keytruda對總生存期的改善也與化療相當，甚至還顯示出了一定優勢，但未達到統計學顯著。而且從副作用角度看，Keytruda單藥療法產生的副作用小于化療，讓它可能成為更優秀的一線療法。

▲不同PD-L1表達水平患者，接受Keytruda單藥治療的總體生存率都優于化療組，（A）TPS≥50%（B）TPS≥20%（C）TPS≥1%（D）TPS 1-49%（圖片來源：參考資料[6]，點擊可查看大圖）

　　除了全面覆蓋NSCLC以外，默沙東向FDA遞交使用Keytruda單藥療法三線治療小細胞肺癌（SCLC）的監管申請已經獲得優先審評資格，有望在今年6月獲得批準。而Keytruda與標準化療聯用，一線治療SCLC的3期臨床試驗也預計在今年年末獲得頂線數據。我們期待這款重磅癌癥免疫療法能夠在肺癌領域有更多斬獲，為更多肺癌患者造福。

　　參考資料：

　　[1] Keytruda nabs key lung cancer nod in China. But are blockbuster sales really attainable? Retrieved April 10, 2019,

　　[2] FDA Grants Priority Review to Merck’s Supplemental Biologics License Application for KEYTRUDA? (pembrolizumab) Monotherapy for Third-Line Treatment of Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC). Retrieved April 10, 2019,

　　[3] AACR: Merck's Keytruda, up for new FDA nod, spurs lengthy responses in small cell lung cancer. Retrieved April 10, 2019,

　　[4] Gandhi et al., (2018) Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1801005

　　[5] Munari et al., (2017). PD-L1 expression heterogeneity in non-small cell lung cancer: evaluation of small biopsies reliability. Oncotarget, doi: 10.18632/oncotarget.21485

　　[6] Tony S K Mok, et al., (2019). Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(18)32409-7