MolecularCancer:制小細胞肺癌的生長和轉移的發現

　　小細胞肺癌(SCLC)是一種轉移性神經內分泌疾病，仍然是最致命的實體腫瘤類型之一。最初，小細胞肺癌對常規化療有反應，有效率約為60%-70%；然而，大多數小細胞肺癌患者對一線治療產生抗藥性，復發，并在幾個月內死亡。

　　由于小細胞肺癌的高轉移率、診斷延遲和頑固性行為，可用的治療方法有限，盡管免疫療法被結合到基于鉑類的一線治療中，但小細胞肺癌總體存活率或預后的改善仍然很差。

　　近日，來自內布拉斯加大學醫學中心的研究者們在Molecular Cancer雜志上發表了題為“MicroRNA-1 attenuates the growth and metastasis of small cell lung cancer through CXCR4/FOXM1/RRM2 axis”的文章，該研究結果表明miR-1是減少小細胞肺癌生長和轉移的關鍵調節因子。它針對CXCR4/FOXM1/RRM2軸，具有開發新的小細胞肺癌治療方法的高潛力。

　　小細胞肺癌(SCLC)是一種侵襲性肺癌亞型，復發率高，預后差。由于缺乏潛在的藥物靶點，小細胞肺癌患者的治療選擇很少。MicroRNAs(MiRNAs)提供了一系列有趣的治療分子；然而，調控小細胞肺癌生長和轉移的miRNAs的識別及其確切的調控機制尚不清楚。

　　為了確定調控小細胞肺癌的新的miRNAs，研究者對供者/患者血清樣本進行了miRNA測序，并分析了來自小細胞肺癌患者腫瘤的大量RNA測序數據。此外，研究者開發了一種基于納米技術的高靈敏度方法來檢測患者血清樣本和SCLC細胞系中的microRNA-1(miR-1，已鑒定的miRNA)。

　　為了評估miR-1的治療潛力，研究者建立了各種體外模型，包括miR-1海綿(miR-1Zip)和DOX-on-miR-1(Tet-on)誘導的穩定過表達系統。建立小鼠心內注射小細胞肺癌細胞模型(miR-1Zip和DOX-on-miR-1)，探討miR-1在小細胞肺癌轉移中的作用。用原位雜交和免疫組織化學方法分別檢測miR-1和靶蛋白(鼠和人腫瘤標本)的表達。用雙熒光素酶試驗驗證miR-1的靶標，用染色質免疫沉淀法研究蛋白基因的相互作用。

　　與其匹配的正常對照組相比，小細胞肺癌患者腫瘤組織和血清樣本中miR-1的表達持續下調，這些結果在小細胞肺癌細胞系中重復。在小細胞肺癌細胞系中，miR-1的功能研究顯示細胞生長和致癌信號減少，而miR-1的功能喪失研究挽救了這一作用。

　　在小鼠模型中，心內注射miR-1小細胞肺癌細胞系的功能增強可減少遠處器官轉移，而miR-1功能喪失則促進生長和轉移。機制研究表明，CXCR4是miR-1在小細胞肺癌中的直接靶點。通過無偏轉錄組分析，研究者發現CXCR4/FOXM1/RRM2是調控SCLC生長和轉移的唯一軸。6

　　綜上所述，研究結果表明miR-1是小細胞肺癌生長和轉移的關鍵調節因子。由于miR-1在小細胞肺癌中的抗腫瘤作用，本研究結果提出了一個新的機制見解，即miR-1靶向CXCR4/FOXM1/RRM2軸，從而抑制小細胞肺癌的生長和轉移。

　　這項研究揭示了miR-1在小細胞肺癌中的潛在作用，并合理地將CXCR4/FOXM1/RRM2軸或該軸的單個成員作為治療靶點，以開發新的小細胞肺癌治療方法。此外，研究者還設計了一種高靈敏度的納米探針介導的非侵入性miR-1檢測方法，該方法可以作為未來miR-1的診斷工具，也可以優化用于檢測其他miRNAs。

　　這些發現進一步為利用血清miR-1水平作為這種毀滅性疾病的生存和預后的潛在生物標志物或非侵入性預測指標提供了平臺。

　　參考文獻

　　Parvez Khan et al. MicroRNA-1 attenuates the growth and metastasis of small cell lung cancer through CXCR4/FOXM1/RRM2 axis. Mol Cancer. 2023 Jan 4；22(1):1. doi: 10.1186/s12943-022-01695-6.