Myosin輕鏈蛋白SQH在Hh信號通路中調節Ci穩定性的機制

　　10月30號，國際學術期刊J Mol Cell Biol 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所趙允研究組關于Hh信號通路調控機制的最新研究成果：Sqh is involved in the regulation of Ci stability in Hh signaling pathway，該研究揭示了Myosin調節輕鏈蛋白SQH（CG3595）在Hh信號通路中扮演的新角色。

　　Hedgehog信號通路控制了脊椎動物以及非脊椎動物眾多發育過程中細胞的生長及分化。該信號通路的關鍵轉錄因子Ci/Gli的活性及穩定性嚴格受到Hh信號的調節，并且直接影響下游信號通路的激活。存在Hh條件下，Ci主要以其全長形式Ci155作為轉錄激活因子存在；不存在Hh條件下，Ci155經Cul1-Slimb E3泛素連接酶復合體介導的蛋白酶體降解途徑加工成截斷形式的轉錄抑制因子Ci75。目前，已有的研究對Ci155加工成Ci75的具體分子機制以及Ci穩定性的調節機制的報道仍然有限。

　　趙允研究組的博士后劉春穎以及工作人員熊悅以闡明這一基本問題為出發點，在果蠅細胞系中篩選出了能夠與Ci結合并且可能參與調節Ci活性及穩定性的候選蛋白，通過深入研究，發現SQH在Hh信號通路中參與調控了Ci的穩定性。SQH參與保護Ci155及Ci75使之免于降解，除此之外，存在Hh的條件下，SQH能夠促進Ci155加工成Ci75。研究還發現，T20S21兩個位點的磷酸化對其功能的發揮至關重要，這一修飾是受Hh信號調控的。根據研究結果，作者提出了一個機制模型：SQH對Ci穩定性的調節是通過其自身磷酸化與非磷酸化修飾形式的動態平衡實現的。在Hh通路中，這一動態微調控機制避免了Hh信號通路的過度激活及抑制。存在Hh條件下，Ci主要以轉錄激活因子Ci155發揮功能，作為次要調節，磷酸化的SQH能夠與Ci155結合，并可能招募其他降解相關蛋白共同參與了Ci155加工成Ci75的過程，并維持Ci75的少量存在，以限制下游基因的過度激活；不存在Hh條件下，Ci主要被加工成轉錄抑制因子Ci75，作為次要調節，此時SOH主要以非磷酸化形式存在，未被磷酸化修飾的SQH與Ci結合，并且部分抑制Ci155的降解，以此防止下游基因的過度抑制。這一研究成果在Hh信號通路研究領域第一次揭示了SQH參與調控了Ci的穩定性，有助于人們對Hh信號通路的理解以及相關人類疾病的研究。

　　該項工作得到了生化與細胞所分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺和果蠅資源與技術平臺的支持與幫助，并得到了中國科學院、國家科技部及國家自然科學基金委的經費支持。