Nature子刊:免疫細胞壽命與鐵死亡的最新研究

　　CD4陽性的T淋巴細胞指的是表面有CD4陽性分子的T淋巴細胞，是人體免疫系統中的重要的免疫細胞。mTORC2激酶介導的信號級聯對病毒特異性記憶CD4+T細胞的長壽至關重要。

　　最近，一種新的調控性細胞死亡（鐵死亡）被發現，它是由鐵依賴的致死性膜脂過氧化堆積引起的，在多種生物學功能中發揮重要作用。mTORC2信號通路協調了多種代謝途徑，探索mTORC2在記憶CD4+ T細胞中鐵離子中毒調控中的作用是非常有意義的。

圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41590-021-01090-1

　　南方醫科大學研究者在Nature Immunology雜志上發表了題為“The kinase complex mTORC2 promotes the longevity of virus-specific memory CD4+ T cells by preventing ferroptosis”的文章。本研究使用淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)急性感染的小鼠模型，證明了mTORC2信號通路通過防止鐵死亡誘導的細胞死亡，在病毒特異性記憶CD4+ T細胞的長期維持中發揮了關鍵作用。

　　相對于CD8+ T細胞記憶，CD4+ T細胞記憶的分子調控和機制被發現和解剖。在這項研究中，作者揭示了mTORC2激酶介導的信號級聯對病毒特異性記憶CD4+ T細胞的壽命至關重要，它通過保護它們免受細胞凋亡(一種非凋亡形式的RCD)。

　　mTOR信號通路在T細胞免疫中起著多方面的作用。對于mTORC2，它似乎在記憶CD4+ T細胞和記憶CD8+ T細胞之間扮演著相反的角色。較低的mTORC2活性似乎有利于抗原特異性的記憶性CD8+T細胞的形成；Rictor-/-CD8+T細胞表現出更多的FOXO1核聚集，并上調轉錄因子TCF-1和eome的表達，這兩種轉錄因子都促進了記憶性CD8+T細胞的形成和持續，表明mTORC2信號在記憶性CD8+T細胞中具有負面作用。

　　相反，作者的研究結果表明，mTORC2通過拮抗鐵死亡，在記憶CD4+T細胞池的形成和長期維持中起到積極的調節作用。這種差異表明mTORC2信號在記憶性CD4+T細胞和記憶性CD8+T細胞之間的功能不同。此外，這兩種記憶群體對鐵死亡的敏感度也不同。Gpx4缺乏癥的抗原特異性記憶性CD8+ T細胞似乎對鐵死亡具有耐藥性，并在再次感染后產生類似WT的二次反應；然而，在本研究中，發現Gpx4缺乏幾乎破壞了抗原特異性CD4+ T細胞的記憶池。

　　Ser 9的非磷酸化Gsk3NRF2的活性形式可以通過兩種不同的方式促進β的核排斥和降解。首先，激活的GSK3β磷酸化酪氨酸蛋白激酶Fyn以促進其轉位到細胞核，然后磷酸化的Fyn進一步磷酸化Tyr568處的NRF2(NRF2Tyr568)，導致NRF2的核輸出和胞漿降解。或者，激活的GSK3TrCP可以直接磷酸化NRF2Ser335/Ser338，產生DpSGipsL的降解結構域，該結構域可以被泛素連接酶接頭β-TrCP識別，并引發NRF2的泛素化和降解。

　　綜上所述，作者發現mTORC2-p-AKTSer473-p-GSK3CD4-Ser9信號軸通過拮抗鐵死亡而延長抗原特異性記憶β+T細胞的存留時間。這一通路的調控可能用于提高疫苗接種的長期療效，或通過誘導致病性記憶性CD4+ T細胞的鐵死亡來緩解某些自身免疫疾病。

　　參考文獻

　　Yifei Wang et al. The kinase complex mTORC2 promotes the longevity of virus-specific memory CD4+ T cells by preventing ferroptosis. Nat Immunol. 2021 Dec 23. doi: 10.1038/s41590-021-01090-1.