Nature子刊：這個曾經的“抑癌好蛋白”原來并不單純

　　p21是一個在過去近二十年被認為指示腫瘤治療良好預后的“好”蛋白，甚至一度被當作是抑癌蛋白。然而，來自雅典大學、曼徹斯特大學等機構的科學家們卻在最近揭露出了它“陰暗”的一面，并把這一發現發表在了Nature子刊《Nature Cell Biology》上。

　　作為一種細胞周期蛋白激酶抑制劑，p21一直被認為與大名鼎鼎的抑癌蛋白p53有著密切的功能聯系。眾所周知，p53是重要的細胞分裂檢驗點蛋白，其通過阻止帶有缺陷的“問題”DNA通過細胞分裂而復制傳播開來，直到缺陷被修復，保證了細胞基因組的完整性，從而遏制了癌變的傾向。為了做到這一點，p53會激活很多抑制細胞生長和促進凋亡的蛋白，而這其中就有p21，后者可使細胞分裂進程停留在G1期。

　　基于這樣的認知，醫生們長期以來將p21在腫瘤中的存在當作是好的跡象，認為p53可以借此更有力地遏制腫瘤生長。

　　然而，p21的這一副看似“善良”的面孔如今卻被撕破。研究者們發現，當p53缺失時，p21會急劇地促進腫瘤的生長和在全身的擴散。

　　“多年以前，我們都認為曬太陽是一件有益健康的事，然而現在我們卻意識到日光浴會給人體健康帶來的可怕后果，”作者們表示：“類似的故事如今發生在了p21蛋白身上。當正常功能的p53不在時，p21的存在就絕不再是一件好事。這一個曾經被當作是良性的蛋白如今展現出了陰暗的一面。”

　　這樣的結論并不是研究者們原本設想的。他們最初是希望通過找到一種上調p21蛋白水平的方法，以達到抑制腫瘤的效果。結果，研究者們卻發現了p21的另一種作用機制。

　　當p53缺失時，p21的持續積累可抑制CRL4Cdt2 E3泛素連接酶的活性，最終造成復制過程的失控。原來，CRL4Cdt2 E3泛素連接酶本應在細胞分裂S期（即DNA合成期）是發揮作用，通過降解Cdt1、p21和Set8等蛋白，防止DNA在S期的多次復制，保證只進行一次復制。如果CRL4Cdt2 E3泛素連接酶被抑制，那么DNA復制起始點的許可機制便無法正常工作，導致出現復制脅迫以及基因組的不穩定。就這樣，在沒有p53的“看管”和指引下，p21便走向了一條致癌的“邪路”。

　　盡管事與愿違，研究者們卻并未感到任何的沮喪，因為這一發現同時指明了另一條方向——既然p21有時是危險的，那么就在那時削弱p21的活性好了。

　　“我們現在知道，在不受p53的控制下，p21會導致細胞增殖失控，這是危險的癌變跡象。盡管這一發現打破了我們目前的認知，但卻為抗癌療法的開發提供了新的思路，”文章作者之一、曼徹斯特大學的Paul Townsend教授表示。