Nature子刊：miRNA的基因編輯與黑色素瘤的生長轉移有關

　　盡管研究結果僅僅限于黑色素瘤，但是參與該研究的人就人員認為，這種機制也有可能在其他類型的癌癥中發現。這些出現在《Nature Cell Biology》上的數據，也可能成為治療癌癥的新的靶點。

　　A-I編輯是RNA編輯中最常見的一種形式，其是由作用于RNA（ADAR）的腺苷脫氨酸酶的活性介導的。此類RNA編輯發生在例如miRNAs等調節RNAs中，在2013年Wistar研究所的一個團隊報道了一種特異性而定ADAR酶-ADAR1，這種酶能夠在不依賴RNA結合的方式中與Dicer直接相互作用，，其能夠增加miRNA的加工，RISC裝載miRNA和靶向RNAs的沉默。

　　同一年，MD安德森研究所的Menashe Bar-Eli和他的同事們也發表了一份報告，表明ADAR1在轉移性黑色素瘤中表達往往減少，在體內敲除該酶后致瘤性出現了增加。

　　在這項工作中，他們證明了ADAR1控制了超過100個與腫瘤生長相關的基因的表達，黑色素瘤細胞的特異性能夠通過兩個miRNA的過表達抑制ADAR1-miRNA17和miRNA432-這兩個miRNA都是直接靶向ADAR1的轉錄的。

　　先前，Bar-Eli已經報道了轉錄因子環AMP應答元件結合蛋白或者叫做CREB，其能夠通過抑制腫瘤抑制因子AP2α的表達來促進黑色素瘤的惡性進展。

　　作為CREB其他下游靶標鑒定工作的一部分，他和他的團隊在高轉移性黑絲素瘤細胞中沉默了轉錄因子，然后進行轉錄因子基因表達的分析。

　　具體信息可以參考《Nature Cell Biology》上的文章，研究人員發現，當CREB被抑制的時候，ADAR1表達增加。他們也發現，ADAR1的表達和其RNA編輯的活性，減少了黑色素瘤的進展。

　　MD安德森團隊將ADAR1沉默的黑色素瘤細胞傳遞到小鼠下皮中，他們觀察到了腫瘤生長的顯著增加，以及肺轉移，這些結果是與ADAR1活性沒有被抑制的癌細胞相比較得出來的結果。同時，ADAR1的過度表達與黑色素瘤細胞的減少生長和自發轉移抑制相關。

　　假設ADAR1抑制作用與其對miRNAs的作用相關，該團隊在兩個不同的轉移性黑色素瘤細胞中進行了miRNA表達檢測：一種是具有其轉移潛能的細胞，其中ADAR1受到了抑制，另一種是高轉移性的細胞，其CREB是處于沉默狀態的。科學家們在兩個檢測中，鑒定了數百個miRNAs表達的變化，在兩組中，有12個位置都出現了變化。研究小組發現，A-I編輯發生在三個位置：miR-378-3p，miR-324-5p和miR-455-5p。

　　研究人員將重點放在了miR-455-5p，因為其含有兩個ADAR1介導的A-I RNA編輯位點，Bar-Eli說道，并且其試圖找出miRNA的野生型和編輯型存在什么樣的區別。

　　正如預期，在非轉移性黑色素瘤細胞中找到了編輯的形式，并且在轉移性細胞中發現了非編輯的形式，并且這兩種形式完全靶向不同的基因組。

　　通過野生型miR-455-5p靶向的基因是CPEB1，其是一種已知的抑癌因子。

　　MD安德森的研究者接下來將在體外比較野生型和編輯的miR-455的活性，并發現其生物學功能是不同的，每一個識別一組不同的基因。鑒定為野生型的miR-455-5P的一個靶向基因是CPEB1，其是一種已知的腫瘤抑制基因。

　　進一步的實驗表明，當ADAR1在黑色素瘤細胞中過表達的時候，野生型miR-455的水平降低，并且編輯過的miR-455的水平上升，CPEB1的表達在mRNA水平上上升了兩倍，在蛋白水平上上升了1.5倍。當ADAR1沉默時，CPBE1表達下降。此外，伴隨著野生型miR-455的過表達，CPEB1水平下降，但是miRNA的編輯形式表達也出現了增加。

　　為了探討這一發現的治療潛力，Bar-Eli與MD安德森的Anil Sood及其他人，使用miR-455-5p的拮抗劑，在黑色素瘤的小鼠模型中檢測了miR-455-5p野生型和編輯版本的作用。未經編輯的miRNA會增強黑色素瘤的生長和轉移，而編輯過的版本和RNA拮抗劑能夠抑制這些功能。

　　對于Bar-Eli，該發現不僅表明，miR-455-5p可能可以成為治療黑色素瘤的靶標，同時其也可能能夠用于其他的癌癥。

　　值得注意的是，其他團隊也有將miRNAs的RNA編輯與腫瘤侵略性聯系起來，包括2012年報道膠質母細胞瘤的一個團隊，“我認為它不會被限制在黑色素瘤中，”他說。

　　Sood對此表示同意，他說，“如果在其他癌癥中沒有這種關系，其會感到十分震驚。如果我們的假設是正確的，那么miR-455-5p將會是一種在各種腫瘤中，減緩甚至阻止腫瘤生長的一個十分有價值的藥物靶標。”

　　不過，這樣的治療方式還需要其他的顯著的檢測，以便大家更好的了解miR-455的整體作用。

　　“你肯定不想在某個位置，拮抗某個miRNA，然后產生一個良好的作用，然而，你最終發現，這樣的做法會對其他位點產生不好的影響。”