NatureMedicine：掌控細胞生死的miRNA

　　瑞士蘇黎世聯邦理工學院(ETH)的研究人員在β細胞中對microRNA開展研究時，發現了一種對壓力下細胞死亡起關鍵作用的microRNA。研究結果發布在5月18日的《自然醫學》（Nature Medicine）雜志上。

　　糖尿病是現代社會的重要禍患之一，糖尿病病例每年都在上升。全球已有超過3.8億糖尿病患者。國際糖尿病基金會預計到2030年，將會有超過5億2型糖尿病患者。現在，瑞士的糖尿病患者已超過43萬人，其中4萬人罹患1型糖尿病。

　　胰腺胰島素分泌β細胞相繼死亡是1型糖尿病和2型糖尿病的一個共同點，其使得機體由此失去了一個重要信號分子——胰島素，眾所周知胰島素對細胞從血液中吸收葡萄糖以及代謝這一燃料物質起至關重要的作用。

　　MicroRNA觸動細胞死亡

　　然而直到現在人們都還不清楚究竟是什么導致了β細胞死亡。現在由蘇黎世聯邦理工學院分子健康科學研究所的教授Markus Stoffel領導的一個研究小組，發現了掌控這些胰島素分泌細胞停止發揮功能的一些新機制。證實大量過度生成稱作為miR-200的核酸短鏈觸動了這些細胞死亡。

　　研究人員發現在糖尿病小鼠β細胞中miR-200生成顯著增高，導致了這一特殊的microRNA過量。利用小鼠模型，他們證實通過促進生成miR-200可迅速引起β細胞死亡。

　　與之相反，生物學家們利用小鼠模型證實阻斷miR-200他們可以確保β細胞的生存，甚至是在極端的壓力之下。細胞壓力的一個例子是小鼠血脂水平出現問題；另一個是生成胰島素的內質網處于壓力之下。

　　Stoffel說：“這些觀察結果非常具有啟示性且有趣。”它們表明了miR-200對這一極其重要細胞類型的生存起關鍵作用。顯然，在β細胞中miR-200可以導致程序性細胞死亡（凋亡）。

　　β細胞精疲力竭而亡

　　β細胞在糖尿病發病中起著重要的作用。胰島素抵抗是糖尿病的一個預兆。例如，在超重者體內，肌肉細胞無法充分地或根本不能夠對β細胞生成和分泌的胰島素做出反應。這會導致β細胞繼續地分裂和生長來提高胰島素生成。在一段時期的加班工作后，β細胞會精疲力竭相繼死亡。機體缺乏胰島素，結果就導致了糖尿病。

　　“在某種程度上，同樣的事情也發生在孕婦身上，但在妊娠過后細胞分裂和胰島素釋放增加的過程會被逆轉，”Stoffel說。而在肥胖人士的體內這一過程不可逆轉，并且他們的血脂水平出現問題會給他們的β細胞造成額外的壓力。

　　三組microRNAs

　　Stoffel研究小組近期確定了數個與β細胞的生存和功能，由此也與糖尿病相關的microRNAs。“看起來幾個microRNAs對β細胞起作用，執行了不同的壓力處理任務。”

　　他們發現其中一個miR家族對于響應更多胰島素需求時的β細胞分裂起至關重要的作用。如果這一RNA鏈不存在，將只有很少的細胞發生分裂。另一個microRNA家族則控制了胰島素的生成和分泌量。“我們現在確立了第三個家族miR-200，對β細胞的生死負責，”Stoffel說。

　　這些RNA短序列具有極大的治療潛力。它們的活性可以被與其序列完全互補的對應RNA鏈抑制——Stoffel將它們稱作為拮抗劑（antagomirs）。當前一些拮抗劑正在進行II臨床試驗用于治療丙肝。miR-122拮抗劑可阻止丙肝病毒生成。但仍需要更多的研究確定是否可以利用這樣的拮抗劑來應對與糖尿病相關的有害microRNAs以及如何做到這一點。

　　至關重要的調控水平

　　MicroRNAs是涉及了幾個層次交互作用的復雜分級調控網絡的一個組成部分。一些稱作為轉錄因子的分子可以在DNA水平上調控基因活性，例如通過沉默某個基因使得它無法被轉錄。microRNAs是在轉錄水平上通過抑制信使RNA翻譯為蛋白質來發揮作用。Stoffel說：“長期以來都低估了microRNAs負責的精細調控。”基因調控的微小變化都可以給細胞行為造成巨大的影響。這些短鏈RNA緩和了細胞對于壓力的反應，確保了它不會失控。“因此microRNAs也控制了危機狀況，”Stoffel說。

　　系統發生學證實億萬年來MicroRNAs一直調控著一些細胞過程。人類有大約2.1萬個基因，其中700-1,000個基因編碼了microRNAs——有300個基因存在于從線蟲到人類所有高等生命形式中。