Nature：一個失敗的止痛藥的逆襲之路

　　2013年，波士頓兒童醫院享有盛譽的疼痛學家Clifford Woolf博士和化學家Kai Johnsson博士（美國Quartet醫學生物技術公司創始人之一）掌握著非麻醉性緩解疼痛的關鍵，他們發現，四氫生物素（tetrahydrobioptrin，BH4）是神經病理性和炎癥性疼痛敏感的主要天然調節劑。于是他們在2013年成立Quartet Medicine專注于抑制BH4產生來阻止數百萬慢性或急性疼痛患者疾病進展，而不至于導致成癮或耐受等問題。

　　以人類基因組數據和化學生物學為后盾，再加上1700萬美元的A級項目支持，Quartet公司獲得了成功。然而，2017年夏天，Quartet公司的毒理學研究揭示，該藥物對神經系統有副作用，如此有希望的止痛藥存在漏洞！

　　今天，研發團隊終于傳來好消息，激發了有關BH4的新一輪研發熱情——該藥物可能對治療自身免疫性疾病和癌癥具有深遠意義。《Nature》雜志報告，BH4在體內起到免疫恒溫器作用，可以提高和降低T細胞活性水平。

　　在自身免疫性疾病和人類細胞系以及動物模型中，研究人員通過藥理學阻斷BH4途徑來抑制T細胞增殖，在癌癥模型中，可以通過升高BH4水平，增強T細胞免疫應答。

　　“在炎癥狀態下靶向BH4可以抑制T細胞活性，在癌癥情況下增加T細胞活性，”Woolf說。“靶向相同通路，獲得相反結果，表明了該通路的重要性，也代表了一種全新的治療方法。”

　　免疫恒溫器

　　具體而言，研究人員發現BH4可以調節線粒體的鐵平衡。為了達到活化狀態，T細胞需要更高水平的線粒體能量，為了產生能量，線粒體需要更高水平的鐵。當T細胞處于壓力之下，身體產生更多BH4，增加鐵的供應，允許細胞加強分裂和激活。當BH4水平較低時，線粒體不能獲得所需的鐵，T細胞活化受到抑制。

　　在癌癥情況下，腫瘤代謝產物可以阻斷BH4，抑制T細胞活化和癌癥監測，通過增強BH4可以抵消這種抑制。

　　“它的好處在于它從上游指導特定類型T細胞功能，”Woolf說。“大多數治療自身免疫性疾病的現成藥物基本上都是直接靶向T細胞的。”

　　研究小組發現，BH4途徑僅在感染期或需要T細胞增殖時才活躍，正常情況下，T細胞的正常更新不需要BH4途徑。

　　據報道，一種名為QM385的小分子藥物可以高效地抑制BH4途徑、阻斷T細胞增殖。

　　八年藥物研發的背后故事

　　來自愛爾蘭的博后學者Shane Cronin在2006年加入Woolf實驗室，他師從維也納分子生物技術研究所的著名免疫學家Josef Penninger，后來，他準備將其研究方向從免疫學轉向疼痛的神經生物學。

　　“我本想先放一放免疫學，”本文一作Cronin說。“結果卻事與愿違。”