NatureCancer：線粒體DNA突變增強免疫檢查點療法的癌癥治療效果

　　幾十年來，我們已經知道超過50%的癌癥存在體細胞的線粒體DNA（mtDNA）突變。而生殖細胞中的線粒體DNA突變是人類遺傳性代謝疾病最常見的原因，其影響已經得到證實。然而，線粒體DNA突變在癌癥中的生物學和臨床相關性仍存在爭議。

　　2024年1月29日，格拉斯哥大學和紀念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發表了題為：Mitochondrial DNA mutations drive aerobic glycolysis to enhance checkpoint blockade response in melanoma 的研究論文。

　　該研究首次證明，線粒體DNA（mtDNA）突變與癌癥治療反應之間的直接聯系。更重要的是，研究團隊在轉移性黑色素瘤患者中發現，具有高水平mtDNA突變（>50%）的患者，相對于低水平mtDNA突變（<50%）的患者，對納武單抗（抗PD-1單抗）治療產生反應的可能性高2.6倍。

　　線粒體復合物I（Mitochondrial Complex I，MCI）基因的熱點截短突變，尤其是MT-ND5的截短突變，是多種癌癥的共同特征。之前的研究通過使用強效抑制劑來探索線粒體復合物I在腫瘤生長中的作用，然而，這些抑制劑對惡性和非惡性細胞的呼吸鏈功能和細胞代謝都有嚴重影響，導致研究結果被干擾。

　　在這項研究中，研究團隊旨在通過設計線粒體靶向堿基編輯器來誘導小鼠Mt-Nd5中的終止密碼子提前（導致蛋白編碼提前終止，產生截短突變），類似于在腫瘤中發現的人類MT-ND5基因的熱點突變，將其引入多個黑色素瘤小鼠模型中，以一種生理學相關的、癌細胞特異性的方式評估線粒體復合物I功能障礙。

　　該研究顯示，小鼠Mt-Nd5的截短突變促進了Warburg樣代謝轉變，重塑了腫瘤微環境，并持續引發以駐留中性粒細胞丟失為特征的抗腫瘤免疫反應。攜帶mtDNA突變的腫瘤以中性粒細胞依賴的方式對檢查點阻斷療法敏感，在無mtDNA突變的腫瘤中，誘導氧化還原失衡就足以誘導這種效應。

　　為了將小鼠中的這些發現與人類臨床數據進行比較，研究團隊重新分析了之前報道的接受納武單抗（抗PD-1單抗）治療的轉移性黑色素瘤患者，根據他們的mtDNA突變水平進行分層，將這70名癌癥患者分為三組：mtDNA野生型（33人）、mtDNA突變<50%>50%（14人）。攜帶mtDNA突變>50%的轉移性黑色素瘤患者對納武單抗反應率比mtDNA野生型和mtDNA突變<50%的患者提高了約2.6倍。

　　這些數據表明，mtDNA突變是癌癥代謝和腫瘤生物學的功能調節器，具有治療開發和治療分層的潛力。納武單抗（抗PD-1單抗）作為一種免疫檢查點抑制劑藥物，通過釋放免疫系統的“剎車”來重新激活T細胞對癌細胞的殺傷作用。可用于治療包括黑色素瘤、肺癌、肝癌和結直腸癌等多種癌癥。這項研究提示我們，可以檢測線粒體DNA突變水平，預測哪些癌癥患者從免疫療法中受益更多。此外，模擬線粒體DNA的影響，還可以使難治性癌癥對免疫療法敏感，從而使更多的癌癥患者從免疫療法中受益。

　　值得一提的是，2021年4月，該團隊在 Nature Metabolism 期刊發表了一篇題為：Respiratory complex and tissue lineage drive recurrent mutations in tumour mtDNA 的研究論文。

　　該研究發現，線粒體DNA突變與結直腸癌患者生存率顯著提高有關，具體來說，腫瘤中線粒體DNA突變的存在及不同類型突變，導致結直腸癌患者的癌癥死亡風險降低了57％-93％。此外，該研究還發現，線粒體DNA突變在多種癌癥類型中普遍存在。

　　這項新研究揭示了線粒體DNA突變對癌癥的影響，而這一現象幾十年以來一直被被人們所忽略，這一發現也將對癌癥患者的治療產生巨大影響，可以根據患者癌細胞中線粒體DNA的狀態，改變建議的治療方法。