PNAS：后天免疫T細胞定向分化新機制

　　在免疫應答過程中，CD4+T細胞的分化是很重要的一步。成熟的CD4+T細胞經過表面TCR與抗原呈遞細胞表面的MHC-II-抗原復合體的相互作用，以及分泌的細胞因子的刺激，會促使T細胞激活進而向不同的方向發生分化。最近復旦大學基礎醫學院免疫系的儲以微教授與北京絕世醫學科學院微生物流行病研究所的楊瑞福教授課題組共同在《PNAS》雜志上發表了他們對于DC中SIRT1蛋白誘導CD4+T細胞定向分化的新發現。

　　SRIT1是一類蛋白質去乙酰化酶家族的成員，然而它在免疫反應中的作用還沒有被報道過。首先，作者發現SIRT1在DC中具有非常高的特異性表達，然而DC特異性缺失SIRT1蛋白的突變體小鼠并沒有造成DC穩態的缺陷。由此，作者猜測SRIT1可能與DC調節后天免疫信號有關。之后，作者將OT-II（CD4+T細胞特異性識別OVA抗原）的小鼠T細胞注入野生型與突變體小鼠體內，并輔以OVA-CFA體內刺激。一周以后，分別將它們的淋巴結取出進行體外刺激檢測。結果顯示：兩組的T細胞在OVA體外刺激下均可以發生明顯的增殖，組間沒有明顯差異，然而在細胞因子的分泌方面，突變組小鼠能夠分泌更多的IFN-γ，說明Th1細胞的比例明顯增高；另外，突變組Treg細胞的比例發生了明顯下降。以上結果說明：SIRT1在DC中可能起到了調節CD4+T細胞分化方向的作用。

　　為了進一步驗證上述現象，作者進行了李斯特菌感染實驗。正常情況下，李斯特菌感染能夠引起典型的1型免疫反應。及產生大量的Th1型CD4+T細胞。結果顯示：當DC缺失SRIT1時，小鼠體內的Th1細胞數量明顯高于于對照組，同時Treg的比例也明顯下降。另外，在小鼠腸炎模型中作者也得到了相似的觀察結果。之后的體外實驗也證明了SRIT1調節Th1以及Treg的相關特性。然而，SRIT1對于其他類型的細胞分化并沒有明顯影響。以上實驗證實了SRIT1對于T細胞分化的調控作用。

　　進一步的研究發現，SRIT1缺失突變小鼠的DC在接受LPS刺激之后細胞因子的分泌也有差異：相對于野生型，缺失突變小鼠DC分泌更多的IL-12以及更少的TGF-β。另外，在體外刺激試驗中額外加入anti-IL-12抗體（用于中和IL-12）或者TGF-β，發現兩者均能提高Treg的比例，同時降低Th1的水平，這一現象在野生組與突變組中同時能夠看到。這一結果說明IL-12與TGF-β在SRIT1下游調節T細胞的分化。

　　為了進一步研究內在的分子機制，作者通過一系列的篩選實驗發現SRIT1的缺失能夠增強DC中mTOR的信號以及促進轉錄因子HIF1的積累。進一步的實驗發現mTOR并不直接參與SRIT1的這一信號通路，然而HIF1的雙突變能夠恢復由于SRIT1缺失造成的表型。以上實驗說明HIF1是直接參與SRIT1信號的中間分子。