RNA藥物治療神經疾病武田達成新合作

　　近日，總部位于美國麻省劍橋市的Wave Life Sciences與日本武田制藥（Takeda）達成合作協議，將共同開發基于RNA的藥物，針對多種神經疾病。

　　基于這項協議，Wave將從武田獲得1.1億美元的現金。武田還將以每股54.70美元的價格購買6000萬美元的Wave股票，并在未來四年內為Wave提供至少6000萬美元的研究資金。武田可以在Wave的腦部疾病在研項目中獲得部分權利，協議涉及到的腦部疾病項目包括亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s disease）、偏頭痛性側索硬化癥（amylotrophic lateral sclerosis）、額顳葉癡呆癥（frontotemporal dementia）和3型脊髓小腦共濟失調癥（spinocerebellar ataxia type 3）。在Wave通過早期測試證明機制后，武田可以選擇是否參與這些項目。聲明中還表示，武田能夠獲得包括阿茲海默病（Alzheimer’s disease）、帕金森病（Parkinson’s disease）和其他神經系統疾病的臨床前項目的許可。

　　Wave是在2013年由美國波士頓Ontorii公司和日本的Chiralgen公司合并而成的生物科技公司。武田制藥則是日本的老牌醫藥公司，其歷史已經有200余年，在亞洲和歐美多個國家和地區設有子公司或分公司。

　　Wave在RNA藥物研發方面有獨到心得，這是因為他們考慮到了產品的手性。正如左右手組成部分都相同，但彼此呈鏡像對稱，并不能重合那樣，許多藥物分子也具有不同的手性結構，它們的分子式相同，但是結構上有鏡像的區別，這與碳原子的排布有關。Wave認為，手性對RNA藥物很重要。雖然手性這個概念在核酸和反義RNA藥物方面常被忽略，但這實際上限制了藥物的潛力和效應。更需要加以考量的是，核酸和反義RNA這些分子比傳統藥物分子更大、更復雜，在它們的分子上，有更多的位置可以讓原子以左手或右手的配置連接。目前許多合成這些分子的技術并不能完全控制產品的手性，因此會產出成千上萬種分子式相同，結構上卻有區別的藥物混合物，其中每種藥物都可能具有“與別不同的藥理學”。已有先例證明，手性有時會極大影響身體對某種分子的代謝反應，比如沙利度胺（Thalidomide），該藥物的鎮靜作用是由R構型產生的，而鏡像的S構型卻有嚴重致畸作用，孕婦服用可能會導致胎兒出生缺陷，甚至死亡。因此，Wave公司希望基于自己對手性的理解，讓自己開發RNA藥物能夠在患者體內維持更長時間，同時比其他公司研發的類似藥物更加安全有效。

　　Wave目前在進行的實驗療法之一就是針對杜氏肌營養不良癥（DMD）患者，他們針對的患者遺傳亞群也是Sarepta Therapeutics公司已獲美國FDA批準的藥物eteplirsen所針對的人群。DMD是一種X連鎖遺傳性神經肌肉疾病，它導致肌肉功能（包括心臟和肺部）出現進行性且不可逆轉的喪失，DMD嚴重影響全世界青少年，每3500新生兒中就會有1名患有此病，每年全世界大約有2萬新病例。這種遺傳疾病最終會致命。Wave的療法側重于外顯子跳躍（exon skipping），也即在RNA剪切時，由于堿基錯誤或錯配，導致產物跳過部分遺傳信息的現象，這樣產出的蛋白可能是截斷或者縮短的，但仍可能具有功能。Wave針對肌營養不良蛋白，開發了靶向mRNA閱讀框的寡核苷酸。臨床前研究顯示，該療法能增強蛋白質的功能。

　　目前，Wave公司的主要藥物包括針對亨廷頓舞蹈癥和杜氏肌營養不良癥，它們都還處于臨床1/2期的試驗階段。除此之外，公司還與輝瑞（Pfizer）合作開發包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在內的肝臟代謝疾病藥物。