RORa對T細胞介導的結腸炎中的mTORC1活性至關重要

　　炎癥性腸病(IBD)是由致病性T細胞驅動的多因素慢性腸道炎癥，其中很大一部分患者對當前的抗炎機制具有耐藥性。結腸炎致病性和耐藥性的機制尚不完全清楚。在這里，作者證明RORa在活動期UC患者中高表達，特別是在抗tnf治療無效的患者中。CD4+ T 細胞中的 Rora 缺陷大大減少了結腸炎的發展。

　　從機制上講，RORa 調節結腸中的 T 細胞浸潤并抑制 T 細胞凋亡。同時，全基因組占據率和轉錄組分析結果顯示，RORa促進了mTORC1的激活。mTORC1信號在活躍的UC患者中也過度激活，這對于T細胞介導的結腸炎是必要的。因此，本究結果表明，CD4+ T細胞中的RORa-mTORC1軸在促進IBD中發揮了關鍵作用。

　　炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)，是一種由遺傳和環境因素共同導致的慢性腸道炎癥性疾病，發病率不斷上升。生物藥物用于難治性和重癥患者。然而，20% ~40% 的患者對 TNF 阻斷劑表現出原發性無反應，并且相當比例的反應者隨著時間的推移變得難治。到目前為止，結腸炎的發病機制和耐藥性尚未完全了解。

　　淋巴細胞的擴張和失調是導致腸道炎癥的關鍵因素。在抗tnf耐藥的CD患者中發現活化的T細胞具有獨特的特征。在抗 TNF 治療期間，與那些有反應的患者相比，無反應者的黏膜 IL-23p19、IL-23R 和 IL-17A 表達升高。此外，在類風濕關節炎患者中，循環輔助T 17 (Th17)細胞的基線水平增加與較差的抗tnf反應相關。這些結果表明，T細胞，特別是Th17細胞，能調節抗tnf反應性。為了支持這一觀點，遺傳關聯分析揭示了與Th17細胞相關的潛在危險因素，并通過靶向IL-23、IL-6R和JAK抑制Th17細胞，在臨床試驗中確實顯示了有益的效果。

　　Th17 細胞在維持穩態屏障功能和介導對細胞外病原體的防御方面至關重要，而過度的 Th17 細胞反應會導致嚴重的炎癥并促進多種自身免疫疾病。Th17細胞的發育受多種轉錄因子的調控。作者首先發現RORa是一個重要的轉錄因子，能調節Th17細胞的發育并促進實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型，而RORa和RORgt雙缺失完全消除了Th17細胞的發育。

　　mTOR 形成兩個復合體 mTOR complex 1 (mTORC1) 和 mTORC2，具有不同的結合伙伴和靶標。在T細胞中，mTORC1激活支持T細胞的激活、存活和增殖，也參與T細胞命運的決定。強mTORC1和mTORC2信號分別促進效應T細胞分化，而Treg和記憶T細胞需要低或中等mTORC1活性。據報道，在UC患者中， mTORC1信號在結腸上皮中過度激活，結腸上皮特異性mTORC1缺失可改善DSS結腸炎模型中的腸道炎癥。

　　RORa 對 T 細胞介導的結腸炎中的 mTORC1 活性至關重要

　　綜上所述，該數據已經確定了RORa在抗tnf治療無應答的UC患者中的高表達，并證明了它在T細胞介導的結腸炎中的重要作用。RORa 是 mTORC1 最佳激活所必需的，mTORC1 在 UC 患者中過度激活，并在誘導腸道炎癥中促進 T 細胞致病性。該工作可能為人類IBD的精確治療帶來光明。