STTT：GPCR在神經退行性疾病和精神疾病中的研究進展

　　近日，深圳大學吳松教授、香港中文大學杜洋教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發表了題為：G protein-coupled receptors in neurodegenerative diseases and psychiatric disorders 的綜述論文。

　　該論文對GPCR在各種神經退行性疾病和精神疾病中的作用，新型GPCR靶標的新機遇以及GPCR藥物開發的最新進展進行了匯總介紹。

　　神經系統利用膜受體來檢測細胞外刺激并跨細胞膜傳遞信號。作為最大的膜蛋白家族，G蛋白偶聯受體（GPCRs）使神經系統能夠準確地響應外部刺激和內部狀態。GPCRs是結構相似的跨膜蛋白，包含七個跨膜（TM）α-螺旋，由三個細胞外環和三個細胞內環連接。神經系統通過表達具有不同配體識別能力的GPCRs，過濾和選擇特定的信號進行響應。此外，神經GPCRs的固有配體選擇性允許信號傳導途徑之間的相互作用和適當的整合。研究GPCRs在神經系統中的生理功能以及疾病模型中的病理機制，可以加速GPCR靶向藥物的開發。

　　神經退行性疾病的標志性特征是中樞和周圍神經系統中神經組織的逐漸功能喪失。在老年人口中，神經退行性疾病的發病率在增加。據估計，全球有超過5000萬人受到神經退行性疾病的影響。阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病和多發性硬化癥是典型的例子，其中阿爾茨海默病和癡呆癥在全球十大死因排名中位列前十。

　　GPCRs是藥物開發最為積極開發的靶點之一。約35%的FDA列出的藥物通過GPCRs作用。隨著我們對GPCRs在神經系統中的神經中繼功能的理解不斷加深，許多GPCRs被認為是治療神經退行性疾病和精神疾病的有前景的藥物靶點。

　　該綜述總結了GPCRs在阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病和多發性硬化癥等慢性神經退行性疾病中的多方面作用，還討論了GPCRs在精神疾病，包括精神分裂癥、雙極性障礙、抑郁癥、注意力缺陷超活動障礙和妥瑞氏綜合癥上的最新作用，并強調了對先前未被探索的GPCRs的研究意義，列舉了GPCR靶向治療藥物開發的例子。

　　GPCR在神經精神疾病中的作用

　　圖1：神經退行性疾病和精神疾病中 GPCR 調控的下游信號通路。CAMK 淀粉樣蛋白依賴性蛋白激酶、BACE1 β位點 APP 裂解蛋白 1、TAK1 轉化生長因子-β激活激酶、TAB1 TAK1 結合蛋白、PP2A 蛋白磷酸酶 2A、PLC 磷脂酶 C、PDK1 磷脂依賴性激酶 1、二酰甘油（DAG）、 IP3 三磷酸肌醇、Akt 蛋白激酶 B、APP 淀粉樣蛋白前體、Bax B 細胞淋巴瘤-2 相關 X、Blk B 淋巴酪氨酸激酶、cAMP 環磷酸腺苷、Casp9 連環酶 9、CREB cAMP 反應元件結合蛋白、ERK1/2 細胞外信號調節激酶、 GSK3β 糖原合酶激酶 3β、Gβγ 游離異三聚體 G 蛋白 beta/gamma 亞基、IKBα 核因子卡巴-B α 抑制亞基、IKKα/β 卡巴-B 激酶抑制因子、MEK 絲裂原活化蛋白、NFT 神經纖維纏結、 NF-κB 核因子卡巴-B、PI3K 磷酸肌酸 3-激酶、PKA 蛋白激酶 A、Raf1 Raf-1 原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶、Ras 肉瘤癌蛋白、Rho Ras 同源蛋白、ROCK Rho 相關激酶、SRF 血清反應因子。

　　治療發展

　　小分子通過穩定受體在特定構象狀態下來調節GPCR活動。為了探索針對神經精神疾病的基于GPCR的治療策略。該綜述檢查了在DrugBank數據庫（https://go.drugbank.com/）中已經獲得批準的藥物（圖2a）和處于不同臨床試驗階段（圖2b）的化合物。總共有92種藥物獲得了批準，有41個候選藥物正在進行臨床試驗。在圖3中顯示了選擇的受體/藥物相互作用。

　　圖2：治療神經退行性疾病和精神疾病的GPCR靶向藥物，a. 已批準用于臨床或正在進行臨床試驗的化合物數量。b. 用于治療神經精神疾病的GPCR靶向藥物的作用模式概要

　　圖3：神經精神藥物與GPCR（如腎上腺素受體、多巴胺受體、組胺受體、褪黑激素受體、S1P1/5受體和血清素受體）正交配體結合袋中的關鍵殘基之間的相互作用。小分子通過將受體穩定在獨特的構象狀態來調節GPCR的活性