SciAdv：B細胞各亞群如何影響硬皮病的發生

　　系統性硬化癥（SSc，也稱為硬皮病）是一種自身免疫病因的結締組織疾病，其特征在于皮膚和各種內臟器官中的過度纖維化。超過90％的SSc患者攜帶自身抗體，如抗DNA拓撲異構酶I，抗著絲粒和抗RNA聚合酶抗體。此外，B細胞激活因子（BAFF）在SSc患者中以升高的水平存在并且與疾病嚴重性相關。因此，B細胞被認為在SSc中起致病作用。

　　然而，B細胞在免疫的多個方面起著關鍵作用，因為它們不僅能夠分化成熟為產生抗體的細胞，而且還能夠識別抗原并產生細胞因子。此外，并非所有B細胞都能促進免疫反應；實際上，已知調節性B細胞（Bregs）和效應B細胞（Beff）分別發揮相反的抑制和刺激作用。對人類受試者和自身免疫疾病小鼠模型的研究已經鑒定出產生白細胞介素（IL）-10的Bregs作為免疫應答，炎癥和自身免疫的負調節劑。相反，產生細胞因子的Beff，尤其是產生IL-6的Beff，通過產生各種細胞因子正調節免疫應答。在這里，我們使用B細胞特異性細胞因子缺陷小鼠評估了產生IL-6的Beffs和產生IL-10的Bregs在硬皮病發病機制中的作用。

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　　在利用博來霉素誘導的硬皮病的小鼠中，IL-6的血清水平與纖維化的發展同時增加。與對照小鼠相比，在患有硬皮病的小鼠的脾臟和發炎皮膚中，產生IL-6的Beff的數量也增加。在B細胞特異性IL-6缺陷小鼠中皮膚和肺纖維化減弱，而在B細胞特異性IL-10缺陷小鼠中纖維化加劇。用BAFF刺激從幼鼠分離的脾細胞能夠引起Beffs的擴增并減少Bregs的數量，而添加BAFF拮抗劑具有相反的效果。最后，給患有硬皮病的小鼠施用BAFF拮抗劑能夠通過調節Bregs和Beffs的平衡來減弱皮膚和肺纖維化。

　　目前的研究表明，B細胞在SSc的發病機制中起著雙重作用，具有致病和保護功能。通過靶向B細胞已經實現了SSc的一些治療效果。利妥昔單抗（一種泛B細胞的抗CD20抗體）對B細胞的摧毀已經顯示出對SSc患者的皮膚和肺纖維化的有益作用。然而，需要進行III期隨機對照研究以證實利妥昔單抗對這些患者的有效性和安全性。在系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中進行了兩項大規模的利妥昔單抗隨機對照試驗；然而，兩項試驗都未能達到主要終點。

　　目前的研究結果表明，這些失敗可能是由于利妥昔單抗對Beffs和Bregs的雙重損耗。因此，靶向治療結果可能取決于每個患者中Beffs和Bregs之間的平衡關系。與利妥昔單抗相反，抗BAFF抗體belimumab在SLE患者的III期試驗中顯示出療效，并已獲得美國食品和藥物管理局的批準。我們的結果可以解釋為什么BAFF抑制的部分B細胞耗竭優于用CD20抗體消除所有的B細胞，這是由于BAFF抑制選擇性地消耗Beffs而保留Bregs。目前的研究結果還表明，BAFF抑制以及Bregs/Beffs平衡的改變可能是SSc的潛在治療策略。