SciAdv：揭秘黑色素瘤中DNA突變的起源機制

　　陽光相關的黑色素瘤往往攜帶有特殊的C-T突變特征，紫外線輻射會誘導環丁烷嘧啶二聚體(cyclobutane pyrimidine dimers，CPDs）作為DNA損傷的主要形式，但CPD如何誘發突變的，目前研究人員并不清楚。近日，一篇發表在國際雜志Science Advances上題為“The major mechanism of melanoma mutations is based on deamination of cytosine in pyrimidine dimers as determined by circle damage sequencing”的研究報告中，來自Van Andel研究所等機構的科學家們通過研究發現，引起黑色素瘤的突變或許源于日光所誘發的DNA的化學轉換，而這并不僅僅是此前研究人員認為的DNA復制錯誤所引起的。

　　本文研究結果顛覆了長期以來科學家們對疾病潛在機制的觀點，同時強調了預防工作的重要性，并為后期調查其它癌癥類型的起源提供了新的思路和希望。研究者Gerd Pfeifer說道，癌癥是由DNA突變所引發，而這些突變會促進缺陷的細胞生存并入侵機體其它組織；然而在大多數情況下，這些突變的來源并不清楚，這就會使得療法和預防性措施變得較為復雜。在黑色素瘤中，研究人員發現，來自日光的損傷或會通過創造“前突變”來刺激DNA，從而在DNA復制過程中產生完全的突變。

　　黑色素瘤是一種嚴重的皮膚癌，其開始于色素產生的皮膚細胞，盡管其較其它類型的皮膚癌并不常見，但黑色素瘤更有可能會擴散和入侵其它組織，進而明顯降低患者的生存率。此前大規模的測序研究結果表明，黑色素瘤中擁有所有癌癥類型中最多的DNA突變，與其它皮膚癌一樣，黑色素瘤也與日光暴露有關，尤其是與紫外線暴露有關，暴露于紫外線中或會損傷機體皮膚細胞以及細胞中的DNA。

　　大多數癌癥被認為開始于DNA損傷直接引發突變，隨后在正常細胞復制過程中這些突變會被復制到子代細胞中，然而，研究者Pfeifer及其同事發現了一種產生致病突變的不同機制，即引入了一種特殊的化學堿基，其通常并不存在于DNA中，而且易于使得DNA發生突變。DNA由四中堿基組成，即腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鳥嘌呤（G）；這些堿基對的不同序列編碼的所有的生命指令。在黑色素瘤中，當來自陽光的紫外線“擊中”特定的堿基對序列時（比如CC、TT、TC和CT）就會導致其化學性連接變得不在穩定，這時候就會出現問題。而由此所產生的不穩定性則會導致胞嘧啶發生化學改變，并將其轉換為尿嘧啶，而尿嘧啶則是RNA分子中存在的一種堿基，其并不存在于DNA中。這種變化被稱為前突變，其能在正常細胞的復制過程中引發突變，從而導致黑色素瘤的基礎性改變。

　　circle-damage-seq的輪廓

　　這些突變或許并不會立即導致疾病，相反其可能會潛伏多年，而且還會隨著時間的推移和一個人在一生中暴露在陽光下的時間的增加而積累，從而誘發一種會躲避多種治療性手段的難治性癌癥。研究者Pfeifer說道，安全曬太陽的做法非常重要，本文研究中，10-15分鐘的紫外線暴露相當于一個人在正午時分所經歷的，且這個水平足以引發機體細胞發生前凸變；雖然機體的細胞中內置的保障性措施會修復DNA損傷，但這一過程偶爾會讓一些東西溜走，而在預防黑色素瘤方面，保護皮膚通常就是最好的選擇。

　　這些研究發現是研究者Pfeifer等人在實驗室開發的一種名為“圓環損傷測序”（Circle Damage Sequencing）的技術，其能幫助科學家們在發生損傷的每個點打破DNA，隨后將DNA“哄騙”成為圓圈，并利用名為PCR的技術來將其復制數千次。一旦有了足夠的DNA，研究人員就能利用新一代的測序技術來識別哪些DNA堿基存在于斷裂處；未來研究人員計劃利用這種強大的技術來調查不同類型癌癥中其它形式的DNA損傷。

　　綜上，本文研究結果表明，胞嘧啶脫氨基的環丁烷嘧啶二聚體或許是導致黑色素瘤突變的主要前誘變病變。

　　原始出處：

　　Seung-Gi Jin, Dean Pettinga, Jennifer Johnson, et al. The major mechanism of melanoma mutations is based on deamination of cytosine in pyrimidine dimers as determined by circle damage sequencing, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abi6508