Science新文章解析癌癥表觀遺傳

　　目前大多數癌癥治療的效果并不理想。在力圖根除腫瘤之時，腫瘤學家們往往借助于放療或化療，這使得在遏制癌性生長的同時也導致了健康組織受損。來自洛克菲勒大學C. David Allis實驗室的一項新研究，或許可以使科學家們朝著高精確度靶向腫瘤的癌癥治療更近一步。他們的研究結果在線發表在3月28日的《科學》（Science）雜志上。

　　近期幾個國際基因組測序聯盟在一系列研究發現中證實，一種突變組蛋白與一種兒童罕見腦干腫瘤（DIPG）存在關聯。總的說來，這些研究是科學家們第一次將一種組蛋白突變與一種疾病聯系到一起，這引起了Allis染色質生物學和表觀遺傳學實驗室研究助理Peter Lewis的興趣。

　　突變發生在組蛋白H3尾部，一個“沉默”相關基因的關鍵位點，使得一個賴氨酸被甲硫氨酸特異置換。通常情況下，甲基轉移酶將一個甲基化學基團添加到H3尾部第27位賴氨酸上時，會發生基因沉默。甲硫氨酸替換賴氨酸使得這種稱作甲基化的高度特異性化學反應受到破壞，導致基因錯誤調控。

　　Lewis和同事們檢測了包含甲硫氨酸-賴氨酸置換的DIPG腫瘤，確定了在DIPG樣品中突變組蛋白H3占總H3比例的3.6-17.6%。他們還發現當將少量突變H3添加到正常人類細胞中時，正常H3組蛋白質甲基化水平整體下降。

　　Allis說：“我常常說，‘組蛋白中的每個氨基酸都很重要’。這些研究恰恰突顯了這句話是多么的真實。”

　　研究人員進而證實，正常組蛋白H3甲基化減少是由于突變組蛋白干擾了一種稱作PRC2的甲基轉移酶的活性所導致。PRC2甲基化正常H3，可使得與細胞生長信號通路相關的基因受到抑制。不發生甲基化，與這些信號通路相關的基因就有可能被激活，促進DIPG中的腫瘤生長。

　　Lewis說：“我們的研究發現為我們探索生物學過程提供了一個有用的工具。它也告訴了我們如何抑制這些酶，有可能促使開發出藥物，模擬這些突變體的作用。”

　　“通過一種突變組蛋白抑制PRC2，導致異常表觀遺傳沉默，我們現在獲得了一種促進腦干腫瘤的模型。我們揭示了一種潛在有用的機制，可以專一抑制SET結構域甲基轉移酶，以及可以想到的、與各種惡性腫瘤相關的其他染色質修飾酶。”