Science：意外！甲狀腺激素讓我們失去心臟再生能力

　　盡管在美國每年發生的73.5萬起心臟病發作中，大多數患者都存活了下來，但是與體內許多其他細胞不同的是，心臟細胞一旦遭受損傷，就不能夠再生。在一項新的研究中，來自美國、澳大利亞和法國的研究人員發現，這個問題可追溯到我們最早的哺乳動物祖先，這些哺乳動物祖先可能失去了再生心臟組織的能力來換取溫血狀態（endothermy，也譯作溫血性），這是一場浮士德式的進化交易，它開啟了哺乳動物時代，但卻讓現代人在心臟病發作后容易受到無法彌補的組織損傷。相關研究結果于2019年3月7日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Evidence for hormonal control of heart regenerative capacity during endothermy acquisition”。

　　溫血的優勢

　　早期的哺乳動物是小型的嚙齒類動物，它們出現在一個由冷血動物主宰的世界里。早期的哺乳動物沒有直接競爭，而是進化出一種新的策略，這讓它們能夠具有新的特性：溫血狀態。雖然無法調節自身體溫的冷血動物受到不斷變化的天氣條件的制約，只能生活在溫帶地區，但是溫血哺乳動物卻能生活在較為寒冷的地區，并在夜間大量繁殖。但是，正如這項新的研究顯示的那樣，這付出了高昂的代價。

圖片來自CC0 Public Domain。

　　論文通信作者、美國加州大學舊金山分校心血管研究所研究員Guo Huang博士說道，“許多低等脊椎動物能夠再生身體部位和器官，包括心臟，但是大多數哺乳動物都不能做到這一點。這種特征在從冷血到溫血的過渡過程中消失了。”

　　乍一看，哺乳動物調節體溫的能力與其不能夠修復心臟損傷之間不存在明顯的關聯性。但是這項新研究表明這些看似完全不同的生物學特征與甲狀腺激素有著千絲萬縷的聯系。

　　甲狀腺激素阻止心臟細胞再生

　　甲狀腺產生一對經過充分研究的激素，已知這些激素可調節體溫、代謝率和正常的心臟功能。鑒于這些激素在促進熱量產生以維持體溫方面發揮著關鍵作用，因此它們被認為是從冷血到溫血的進化過渡背后的驅動力。

　　但是，這項新的研究表明，這些激素也有助于關閉心臟細胞分裂，從而阻止心臟組織在遭受損傷后自行修復。這一發現首次證實甲狀腺激素、心臟發育和修復以及溫血進化之間的關聯性。

　　Huang說，“在我們的研究之前，科學家們已知道甲狀腺激素對于控制心率和心臟收縮能力非常重要。但是，與心臟再生潛力之間的關聯性之前從未發現過。”

　　Huang團隊采用一種多物種方法，比較了41種不同脊椎動物物種中的心臟細胞“倍性（ploidy）”---細胞中每對染色體的拷貝數。倍性與細胞分裂和復制的能力密切相關。事實上，所有活躍分裂的動物細胞都是二倍體，每對染色體僅有一對，在每對染色體中，一個來自母本，另一個來自父本。相反，多倍體細胞含有每對染色體的多個拷貝并且通常不能分裂。

　　這種比較方法揭示了倍性與體溫之間存在明顯的關聯性。冷血動物---魚類、兩棲動物和爬行動物---的心臟細胞主要是二倍體，并通過加快細胞分裂對心臟損傷作出反應。溫血哺乳動物的心臟細胞主要是多倍體，而且實驗室實驗證實這些細胞很少因心臟損傷而發生分裂。

　　Huang說，“這導致我們猜測這些負責調解體溫的甲狀腺激素也可能負責二倍體-多倍體轉變和心肌細胞停滯。”

　　這些研究人員在一系列的實驗室實驗中證實了他們的猜測。這些實驗涉及小鼠和斑馬魚，其中小鼠是一種心臟細胞通常無法再生的溫血哺乳動物，而斑馬魚是一種冷血動物，因能夠完全修復它的心臟而聞名，即便通過外科手術切除一大部分---高達20%，也是如此。

　　在甲狀腺激素水平發生變化后，哺乳動物會增加心臟愈合能力，而魚類會失去這種能力

　　在子宮中，小鼠具有二倍體心臟細胞，它們定期復制以產生新的心臟組織。但是，新生小鼠的心臟細胞經歷快速多倍化并失去分裂的能力---這些事件與循環甲狀腺激素增加50多倍相吻合。

　　實驗表明，這些事件不僅僅是巧合。當這些研究人員給新生小鼠注射了一種阻斷甲狀腺激素受體的藥物并在兩周后檢查了它們的心臟時，他們發現二倍體心肌細胞的分裂次數是未接受藥物治療的小鼠的四倍。當施用一種阻止甲狀腺激素產生的不同藥物時，他們觀察到類似的結果。

　　這些研究人員還培育出基因工程小鼠，它們的心臟細胞缺乏功能性的甲狀腺激素受體，這使得它們的心臟發育不受甲狀腺激素的影響。與正常小鼠不同的是，他們發現這些突變小鼠具有顯著數量的活躍分裂的二倍體心臟細胞。此外，當他們限制血液流向心臟---這種情況通常會對心臟組織造成永久性損傷---時，他們觀察到與正常小鼠相比，心臟細胞分裂數增加10倍，瘢痕組織減少了62％。與此同時，超聲心動圖顯示，在遭受損傷后心臟功能比正常小鼠提高11％。

　　與小鼠和其他哺乳動物形成鮮明對比的是，成年斑馬魚的循環甲狀腺激素水平相對較低。這讓Huang想知道，增加甲狀腺激素的水平是否會關閉這種讓斑馬魚心臟具有較強彈性的自我修復機制。

　　這些研究人員在斑馬魚水箱中將甲狀腺激素添加到水中，然后通過手術切除一部分心臟并為斑馬魚提供充足的恢復時間。在正常情況下，斑馬魚能夠在幾周內完全修復這種損傷。但是，在較高的甲狀腺激素環境中飼養的斑馬魚的心臟細胞分裂減少了45％，多倍體心臟細胞顯著增加，受傷后心臟組織具有明顯的瘢痕組織形成。就像哺乳動物一樣，甲狀腺激素導致斑馬魚的心臟再生受損。

　　Huang說，“我們的結果證實了甲狀腺激素在調節心臟細胞增殖方面的進化保守功能，并表明再生潛力的喪失是一種讓哺乳動物變得溫血的權衡。對于早期哺乳動物來說，溫血比保持再生潛力更有利。但是如今，隨著醫療改善讓我們能夠活得更久，這種心臟再生的喪失變得更加成問題并且是心臟病的根本原因。”