Science：PIK3CA雙突變讓乳腺癌患者對PI3K抑制劑更敏感

　　在一項新的研究中，來自美國多個研究機構的研究人員發現乳腺癌的一個亞群含有兩個PIK3CA突變，并且這兩個突變發生PIK3CA的同一個等位基因上。相關研究結果發表在2019年11月8日的Science期刊上， 論文標題為“Double PIK3CA mutations in cis increase oncogenicity and sensitivity to PI3Kα inhibitors”。在這篇論文中，他們描述了他們對PIK3CA基因的研究及其在人類癌性腫瘤產生中的作用。美國哈佛醫學院的Alex Toker針對這篇論文在同期Science期刊上發表了一篇觀點類型的文章，概述了他們開展的研究工作及其可能的影響。

圖片來自CC0 Public Domain。

　　PIK3CA是一種癌基因，并且是人類癌癥中最常見的突變基因之一。在正常情況下，正是這個基因正確編碼了蛋白p110a。生長因子激活受體酪氨酸激酶，從而導致對PI3K途徑的招募。這導致磷脂酰肌醇4,5二磷酸（PIP2）轉換為磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）（PIP2和PIP3都是細胞膜的兩個組成部分），PIP3接著又會招募下游效應物，其中的下游效應物之一是AKT途徑---它刺激健康細胞生長。在癌癥病例中，PIK3CA中的突變會導致AKT途徑過度活化，這意味著會產生更多的AKT，從而導致細胞生長受到過度刺激和隨后的腫瘤產生。

　　在這項新的研究中，這些研究人員發現，有時PIK3CA中存在多個突變，并且這些突變發生在同一等位基因中，結果就是促進腫瘤生長。更具體地說，他們發現PIK3CA中的雙突變發生在大約8％～12％的乳腺癌患者（既有原發性乳腺癌患者，也有轉移性乳腺癌患者）中。

　　這些研究人員報道他們能夠縮小PIK3CA中更常見的單熱點突變的數量。他們還發現了最常見的發生繼發性突變（secondary mutation）的次要位點。他們還報道他們能夠證實PIK3CA中的雙突變是由于p85-p110a相互作用的中斷而導致PI3K過度活化的因素，同時也是p110a與細胞膜結合效率增加的因素。最終的結果是PI3K類脂質的產生增加，進而導致下游效應因子的過度刺激并促進腫瘤生長。

　　對臨床試驗數據的初步分析表明，PIK3CA雙突變乳腺癌比單突變乳腺癌對PI3K抑制劑更敏感。PIK3CA突變狀態可能有助于確定最有可能受益于這類藥物的乳腺癌患者。

　　Toker認為，這些發現可能會導致人們開發可與其他化療藥物一起使用的PI3K抑制劑，從而有望改善攜帶PI3K雙突變的患者的治療效果。

　　參考資料：

　　1.Neil Vasan et al. Double PIK3CA mutations in cis increase oncogenicity and sensitivity to PI3Kα inhibitors. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw9032.

　　2.Alex Toker. Double trouble for cancer gene. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaz4016.

　　3.Research: Subset of breast cancers have two PIK3CA mutations on the same allele

　　https://medicalxpress.com/news/2019-11-subset-breast-cancers-pik3ca-mutations.html