T細胞受體抗原識別機制研究取得進展

　　1月30日，中國科學院生物物理研究所婁繼忠課題組與浙江大學基礎醫學院陳偉課題組合作在《分子細胞》（Molecular Cell）在線發表了題為Mechano-regulation of peptide-MHC class I conformations determines TCR antigen recognition 的研究成果。該論文聯合運用分子動力學模擬、單分子力學操縱、分子生物學及免疫學等方法，從原子水平到細胞水平跨尺度揭示了生物力如何通過動態調控抗原呈遞分子pMHC-I的構象變化來決定TCR的非我抗原識別過程，闡明了T細胞受體（T cell receptor, TCR）精準特異識別非我抗原的分子機制，為未來尋找腫瘤新生抗原(neoantigen)以及基于新抗原的T細胞免疫治療提供了基礎理論和技術支持。

　　如何準確快速找到并清除受病原感染的細胞或者基因突變的腫瘤細胞是維護生命體健康的重要保障，人體免疫系統中的CD8+T淋巴細胞（T細胞）在此過程中發揮著至關重要的作用。T細胞主要通過其表面受體TCR特異性識別靶細胞表面MHC-I分子呈遞的“非我”或腫瘤新生抗原多肽（激動型），快速觸發T細胞殺傷靶細胞的免疫功能。然而，人們體內抗原數目巨大（>1018），種類繁多，而且“非我”抗原和“自我”抗原的差別極小（往往僅相差幾個氨基酸）。TCR如何迅速、精準地在浩如煙海的“自我”抗原中找到“非我”抗原是免疫學領域中最核心也是最本質的問題之一，也是未來臨床基于T細胞的免疫治療（特別是TCR-T）的核心之一，但是這種特異性識別的分子機制和結構基礎仍不清楚。

　　近年來的研究發現TCR作為一種生物力的感受器（force sensor）行使其功能，生物力會延長TCR與激動型抗原pMHC-I間的結合時間，形成“逆鎖鍵”（catch bond），而對于非激動型抗原pMHC-I，TCR/pMHC-I結合時間則將被縮短，形成“滑移鍵”（slip bond），而快速累積“逆鎖鍵”是激活TCR的抗原識別的決定性因素。

　　該研究中，合作研究團隊發現生物力首先通過增強激動型抗原熱點殘基（hotspot）和TCR的互作，引起TCR-MHC-I分子接觸面上若干殘基的構象變化，來增強TCR/pMHC的結合強度，進而進一步觸發MHC分子的β2m子鏈與α子鏈發生部分解離，引起α子鏈明顯的轉動構象變化，從而TCR和MHC表面產生了新的互作殘基，最終延長了TCR-pMHC-I之間的結合時間，產生“逆鎖鍵”以激活TCR；而對于非激動型抗原，缺少了關鍵熱點殘基誘發的生物力增強效果，進而無法產生“逆鎖鍵”，也無法激活TCR。因此，生物力通過引發pMHC-I的構象變化，多部級聯放大激動型和非激動型抗原肽的差別，幫助TCR實現精準的抗原識別。進一步研究發現，人MHC-I分子HLA-A2的腫瘤相關突變通過在α子鏈與β2m子鏈接觸面上引起額外的氫鍵抑制HLA-A2的構象變化，從而減弱TCR/pMHC的逆鎖鍵，潛在性地減弱或者破壞了TCR的抗原識別以及T細胞的活化。該研究結果不僅為T細胞精確區分不同抗原提供了重要的理論依據，同時也為新生抗原的精確預測、新型腫瘤抗原特異性的TCR-T細胞免疫治療方案的研發提供了關鍵信息。

　　浙江大學基礎醫學院博士研究生武鵬、張同同和機械工程學院博士研究生費攀宇，美國猶他大學博士劉寶玉以及中科院生物物理所研究助理崔蕾為該論文的共同第一作者，陳偉和婁繼忠為該論文的共同通訊作者。該研究獲得國家科技部蛋白質重大研究計劃項目、國家自然科學基金委、浙江大學和中科院的基金支持。

圖：生物力通過誘導MHC構象變化區分“非我”和“自我”抗原